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摘要:目的 以美国为参照, 对中国上市的新型抗肿瘤药物现状进行分析, 探索抗肿瘤药物发展趋势, 以期为抗肿瘤药品遴选提供依据。方法 检索美国食品药品监督管理局和我国国家药品监督管理局数据库, 提取中国进口(美国上市)与国产自主研发的新型抗肿瘤药物的药品名称、上市时间、适应证等信息(时间截至2021年4月30日), 并计算中国上市比例。结果 截至2021年4月30日, 美国上市122种新型抗肿瘤药物, 共覆盖14个疾病类型。其中中国进口51种, 中国上市比例为41.80%。大分子单抗类药物中国上市比例最高(46.15%), 其次为小分子靶向药物(44.58%), 抗体药物偶联物中国上市比例最低(15.38%)。我国自2015年以来, 进口新型抗肿瘤药物数量显著增多(70.59%, 36/51), 2015—2021年中国上市比例为50.70%(36/71), 而2010—2014年中国上市比例仅为19.35%(6/31)。中国进口新型抗肿瘤药物共覆盖13个疾病类型, 适应证为中国发病率前5位瘤种的新型抗肿瘤药物的中国上市比例均值为62.15%。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共14种, 包括大分子单抗类药物7种、小分子靶向药物7种, 占我国现有新型抗肿瘤药物的21.54%(14/65)。其中, 2015年以来上市11种(78.57%, 11/14)。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共覆盖8个疾病类型(57.14%, 8/14)。结论 虽然中国新型抗肿瘤药物上市数量与美国仍有一定差距, 但基本可满足临床用药需求。2015年以来, 我国在加速审批、自主创新等方面持续改进。未来应从安全、疗效、经济、临床必要性等多角度对我国已上市药品与未上市药品进行考量, 从而为药品遴选提供依据。Abstract:Objective To explore the trend of antitumor drugs by comparing and analyzing the novel antitumor drugs of China and US, in order to provide a basis for the selection of antitumor drugs.Methods US Food and Drug Administration and China National Medical Products Administration databases were searched, and the drug name, marketing time, indication and other information were collected(as of April 30, 2021). The proportion of listed drugs in China were calculated.Results As of April 30, 2021, there were 122 novel antitumor drugs marketed in the US, covering 14 disease types. Among them, 41.80% (51/122) were marketedin China. The proportion of monoclonal drugs was the highest(46.15%), followed by the small molecule targeted drugs (44.58%), and antibody-drug conjugate (15.38%). The number of novel antitumor drugs increased significantly(70.59%, 36/51) since 2015, and the proportion of listed drug in China from 2015 to 2021 was 50.70%(36/71), while that from 2010 to 2014 was only 19.35%(6/31). China has imported novel antitumor drugs covering 13 disease types. The average proportion of imported novel antitumor drugs for the top 5 tumors in China was 62.15%. A total of 14 novel antitumor drugs have been independently developed in China, including 7 monoclonal drugs and 7 small molecule targeted drugs, accounting for 21.54% (14/65) of the available novel antitumor drugs in China. Among them, 11 drugs (78.57%, 11/14) have been listed since 2015. The indications of novel antitumor drugs independently developed in China cover 8 disease types (57.14%, 8/14).Conclusions There are still gaps between China and US in terms of novel antitumor drugs, but these drugs can basically meet the clinical needs in China. Since 2015, China has made progress in accelerating approval and independent innovation. We should consider the safety, effectiveness, economic and clinical necessity of the listed and unlisted drugs, so as to provide a basis for drug selection in the future.
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Keywords:
- novel antitumor drugs /
- drug selection /
- accessibility /
- China
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重症患者病情危重且变化速度快、病理生理机制复杂,临床治疗具有较强的特殊性和专业性[1-2]。同时,重症患者的治疗更强调治疗方法的个体化[3],对于诊断的准确性和治疗的精确性要求较高。如何达到准确、精确诊治始终是重症患者救治的难点,并推动着越来越多的崭新监测技术在重症医学领域应用,其中可视化床旁影像监测技术的发展尤为迅速。
北京协和医院重症医学科目前开展的床旁影像监测技术主要包括以下3种:(1)电阻抗断层成像(electrical impedance tomography,EIT):EIT技术是通过置于人体胸部皮肤的电极向组织施加电流,并测量组织器官的边界电压响应,通过重建电阻抗分布图以反映胸腔内的气流和血流状态。该技术具有实时、无创及连续成像的特点[4]。(2)重症超声(critical care ultrasound,CCUS):区别于常规超声,CCUS是在重症医学理论的指导下,针对重症患者,以问题为导向、多目标整合的动态评估手段,是确定重症治疗方向及调整精细治疗的重要手段[5-6]。(3)旁流暗视野技术(sidestream dark field,SDF):作为活体微循环第二代可视化技术,SDF的基本成像原理是将530纳米的滤光投射并穿过表浅组织,由血管内血红蛋白的部分吸收形成暗点,被其他组织反射回系统的部分形成背景亮区,通过图像分析软件显示微血管结构和红细胞流动速度。SDF是目前临床研究和应用最广泛的微循环监测技术,微循环障碍相关研究多依赖该技术[7]。
以上述新技术为代表的床旁影像监测技术联合X线、CT、MRI等传统影像学手段,使重症医学科的临床影像学资料表现出种类多、数量多等特点,同时由于重症患者病情变化迅速,需进行连续、动态监测,因此其影像学资料还具有连续性特点。而传统床旁查房模式普遍以口述病史、诊断、诊疗经过为核心,床旁以展示X线、CT、MRI等静态影像为主,缺乏动态影像展示手段。鉴于传统床旁查房模式的局限性及影像学资料的重要性愈发凸显,北京协和医院重症医学科近年来在临床查房之外,尝试采用影像学查房模式,取得了较好的临床效果,现介绍其在重症医学科医疗、教学及科研方面的优势和应用,以供国内同行借鉴和参考。
1. 影像学查房模式
影像学查房是指以床旁动态影像学资料为核心内容,通过简要诊疗经过的描述串联起影像资料,以动态影像为表现手段展示患者实时、客观的病理生理状态,同时通过干预前后的动态影像学改变以评估干预效果,从而制订下一步治疗计划。
传统影像查房以静态影像展示为主、以诊断为主要目的,而重症医学科影像学查房与传统影像查房存在明显不同,其以床旁监测提供的实时、动态、客观影像为主要内容,以导向治疗和评估治疗为主要目的。
影像学查房步骤:(1)影像学资料收集。针对休克、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症等常见危重症,科室制订相关检查仪器设备及检查部位的具体操作流程。医生严格按照流程要求进行影像学资料的采集,数据资料妥善保存。(2)集中展示与集体讨论。每日上午临床查房后,挑选影像学检查齐备的典型病例开展影像学查房,通过专用屏幕展示影像学资料进行集体讨论(图 1),同时将不同设备对系统或器官的多维度评价进行归纳汇总。如循环系统方面,需将心脏影像与血压、心率、中心静脉压、动静脉二氧化碳分压差、上腔静脉氧饱和度、外周灌注指数、尿量等传统血流动力学指标相结合;呼吸系统方面,通过肺部超声和EIT影像解读目前的呼吸机支持参数、呼吸力学参数,了解肺部通气状态;对于神经重症患者,需完善脑血流、脑氧饱和度、脑电图等检查,并结合心脏超声等全身循环指标解读患者的整体脑灌注和功能情况。(3)影像学资料的保存。集体讨论后,相关负责医生将影像学资料内容分类存入科室影像数据库,并进行长期保存。
独立影像学查房具有诸多优点,如专用的场地和设备,动态和静态的影像展示;查房中通过集体讨论方式将影像学参数与传统的评价参数进行对比和整合,更全面、深刻地理解患者的病理改变;有助于床旁新监测技术的标准化、规范化等。
2. 影像学查房的作用
2.1 在医疗工作中的作用
2.1.1 提高临床诊疗的准确性
影像学查房可将患者的所有影像学资料进行集中展示,从多维度、多方位反映患者的疾病状态,展示患者最真实的病理生理状态,减少临床病历汇报中信息的遗漏和主观倾向性,提高了查房医生对患者病情的掌握度。同时,以患者影像学参数为基础制订的诊疗方案相对客观,便于执行。因此,影像学查房有助于提高治疗方案的准确性和可执行性。如对呼吸困难患者进行病因分析时,目前常采用肺部听诊、呼吸机参数、血气分析、静态床旁X线等方法,因缺乏对肺部病变的精准体现和准确定位,临床误诊率较高。肺部CT检查较为准确,但患者外出检查的转运风险较大,且无法实现动态监测。而EIT联合肺部CCUS则可实时反映肺部的通气和血流改变情况,及时发现通气/血流比失调的区域,有助于临床医生结合其他检查正确判断患者呼吸困难的原因,有针对性地设置体位引流和复张方案,在一定程度上可替代肺部CT检查。
床旁影像监测技术还可实时监测患者的治疗效果,及时调整治疗方案,保障治疗措施的有效性。如仰卧位和俯卧位状态时分别完善EIT检查,可实时、客观地反映俯卧位对肺通气的改善情况,明确俯卧位是否获益。EIT结合肺部CCUS还可为停止俯卧位通气提供客观参考。
2.1.2 提高医疗团队工作的一致性
团队工作模式是指团队中每位成员作为共同体的一个组成部分,以共同的知识体系为基础,按照统一的思维方式,通过协同作用完成同一目标的工作方式[8]。治疗团队各级医生在面对相同的影像学资料和测量指标时,应具有大致相同的治疗行为,团队工作模式的一致性对治疗延续性需求较高的重症患者尤其重要。影像学查房病例为提高团队工作一致性提供了客观的病例素材,在此基础上通过集体讨论制订下一步治疗方案,有助于发现团队成员之间的学术思想差异,并促进其相互交流,统一团队中每位医生的重症医学思维方式和患者处理流程,形成共同的临床诊疗决策,达到团队内部医疗行为的统一,并使危重症患者的治疗达到最优化。
2.1.3 提高重症治疗的个体化、器官化水平
重症治疗已从群体化走向个体化、器官化治疗时代[3]。床旁影像监测技术可进行器官血流和功能的实时监测[9],是了解器官病理生理状态的窗口,也是评估受损器官支持和保护效果的直接手段。EIT技术可用于评估肺的通气和血流情况;CCUS技术则可监测脑、心、肺、胃肠道、肾等器官的血流与功能。床旁影像监测技术作为推动个体化、器官化治疗的“武器”,已成为重症治疗技术中不可或缺的组成部分。
2.2 在教学工作中的作用
2.2.1 加深医生对危重症病理生理机制的理解
危重症患者的病理生理状态具有复杂性强、个体差异大等特点,对危重症患者的救治离不开对其病理生理状态的精准判断。通过床旁影像技术将患者重要器官的功能和血流实时、直观地展现,结合传统的血气分析、压力等监测指标,可以让医生了解不同重症状态下重要器官的病理生理改变,理解整个机体与具体器官的相互影响,能够更加全面、深刻地认识危重症的病理生理机制。如心源性休克的诊断和治疗,通过CCUS可对左心和右心的收缩功能、舒张功能、心脏瓣膜功能等进行评估,有助于医生分析心输出量不足的具体原因。
2.2.2 培养医生的重症临床思维
EIT、CCUS、SDF等技术具有无创性、连续性等特点,有助于监测患者对治疗的反馈,促进住院医师“连续与动态”重症临床思维的训练[10]。CCUS指标具有可客观量化和可重复性好等特点,适合设定为治疗的目标指标;EIT技术可量化通气不足及通气/血流的不匹配[11],可作为目标参数进行治疗。床旁影像监测技术有助于培养和实践“目标与目的”的重症临床思维[10],因其监测对象一般为具体的器官,如心、肺、脑、肾、肝、胃肠道等,是将器官化治疗的重症临床思维落实到临床的有力武器[3]。
2.2.3 提高医生的技术操作水平
重症医学科制订了EIT、CCUS、SDF等仪器的具体操作流程,以规范临床医生的操作。如心脏外科术后转入重症医学科的患者,要求入室后尽快完成心脏和肺的基本切面超声检查及EIT检查。在影像学查房后,由具备CCUS培训资质和丰富操作经验的教授对超声切面参数进行解读和采集质量点评,用统一且标准化的要求规范每位医生的CCUS操作。EIT影像展示后,由科室具备书写EIT报告资质的专家进行分析,解读图像及参数涵义,结合血气分析、呼吸机参数等数据综合分析目前患者的肺部通气和血流情况,并对呼气末正压(end-expiratory positive pressure, PEEP)等呼吸机参数的设定提出建议。通过影像学查房考核每位团队成员的设备使用能力和操作流程掌握情况,促进团队成员积极提高自身的技术操作水平。
2.3 在科研工作中的作用
2.3.1 促进影像学数据的标准化、规范化
影像学查房时,医生需对每个病例的所有影像学资料进行归类,通过命名标准化、分类标准化、排列标准化进行影像资料的汇总,促进了影像数据存贮的标准化,也促进科室建立规范化的影像学资料数据库。目前,北京协和医院重症医学科已建立5000余例病例的CCUS影像数据库,数百例EIT影像数据库和SDF数据库,这些日益壮大的数据库为后续进行大数据分析及回顾性研究提供了坚实的基础。
2.3.2 开拓临床医生的科研思路
影像监测技术的器官化特点,有助于将查房讨论推向器官化支持和治疗的重症前沿领域。如在影像学查房讨论中,我科工作人员发现EIT可敏感地监测PEEP对于急性呼吸窘迫综合征患者塌陷肺组织的复张效果,由此产生科研思路并设计了“电阻抗断层扫描引导下早期个体化呼气末正压治疗急性呼吸窘迫综合征”的随机对照临床试验研究[12],目前研究正在开展中。
3. 影像学查房需注意的问题
北京协和医院重症医学科实施影像学查房已近2年,在影像学查房实践中不断探索,总结其对医疗、教学、科研领域的积极作用,以供国内同行借鉴和参考。在影像学查房实施过程中需注意以下细节:(1)数据的安全性。采集的影像学数据资料在汇总和存贮过程中需统一管理,同时存贮服务器应具备防火墙或物理隔离功能,保障数据安全,避免医疗数据泄露。由于影像数据量大、运行持续时间长,需保证服务器的稳定性和可靠性。科室应安排专门的医生定期对服务器进行维护。(2)患者的隐私性。影像学查房前需对患者的个人信息进行保护性处理,数据储存设备应设置防火墙并禁止外网接入,同时应建立影像数据资料提取的科室审核制度等,以保护患者的隐私安全。(3)影像学资料的局限性。影像学资料仅是患者病情的一部分,床旁观察、查体以及传统指标仍然具有重要意义。影像学资料是为患者的诊疗提供服务,患者是治疗的“最终裁判官”。
4. 小结
随着技术的快速发展,医学影像数据种类越来越多,有助于临床医生更深刻、准确地了解患者的机体状态,对诊断和治疗的影响日益凸显。因此,全面展示和分析影像学资料并结合指导临床诊治的影像学查房适用于重症领域各个学科。影像学查房有助于推动床旁动态影像技术在临床的应用,促进医生对新技术的理解和掌握,提高诊治的准确性。同时,影像学查房过程中对于客观影像资料的集体讨论有助于住院医师医疗素养和临床思维的提升;影像学查房所积累并建立的数据库是进行大数据分析、回顾性研究的宝库。在推进影像学查房的同时,也应警惕数据存贮的风险、保护患者的隐私安全,在与传统检查指标的对比中发现影像学检查的局限性,并寻找更加完善的诊疗路径,使影像学查房在医疗、教学及科研工作中发挥更大作用。
作者贡献:孙雯娟负责数据整理、论文撰写;张波指导研究设计,负责论文审阅及修订。利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 中国不同时间段进口的新型抗肿瘤药物占比及上市时间差
上市时间 美国上市(种) 中国进口(种) 上市时间差平均值(年) 中国上市比例(%) 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 2000年以前 0 2 0 2 0 0 0 0 - - 0 - 0 2000—2004年 4 2 2 8 0 1 0 1 3.0 0 50.00 0 12.50 2005—2009年 9 1 0 10 6 2 0 8 3.3 66.67 200 - 80.00 2010—2014年 21 8 2 31 5 1 0 6 5.5 23.81 12.50 0 19.35 2015—2019年 35 9 5 49 18 6 0 24 4.6 51.43 66.67 0 48.98 2020—2021年 14 4 4 22 8 2 2 12 4.2 57.14 50.00 50.00 54.55 合计 83 26 13 122 37 12 2 51 4.1 44.58 46.15 15.38 41.80 “-”表示无法计算 表 2 美国上市的新型抗肿瘤药物中国进口情况[统计时间:2021-04-30]
适应证及药物数量 中国上市药品 中国未上市药品 中国上市比例(%) 中国上市比例排序 血液肿瘤(n=45) 利妥昔单抗 tafasitamab 37.78 12 达雷妥尤单抗 acalabrutinib 维布妥昔单抗 obinutuzumab 贝林妥欧单抗 isatuximab 泽布替尼 bosutinib monohydrate 达沙替尼 elotuzumab 维奈克拉 carfilzomib 芦可替尼 copanlisib 吉瑞替尼 duvelisib 伊布替尼 selinexor 伊马替尼 umbralisib tosylate 来那度胺 enasidenib mesylate 普乐沙福 glasdegib maleate 尼洛替尼 idelalisib 克唑替尼* ivosidenib 纳武利尤单抗* pomalidomide 帕博利珠单抗* pentostatin midostaurin panobinostat lactate romidepsin ponatinib hydrochloride cedazuridine/decitabine belantamab mafodotin ibritumomab tiuxetan gemtuzumab ozogamicin polatuzumab vedotin moxetumomab pasudotox inotuzumab ozogamicin 呼吸系统肿瘤(n=31) 吉非替尼 trilaciclib dihydrochloride 58.06 8 厄洛替尼 necitumumab 阿法替尼 tepotinib 达可替尼 selpercatinib 奥希替尼 brigatinib 克唑替尼 lurbinectedin 塞瑞替尼 capmatinib 阿来替尼 lorlatinib 普拉替尼 entrectinib 达拉非尼* cemiplimab 曲美替尼* ipilimumab 依维莫司 ramucirumab 贝伐珠单抗 larotrectinib 西妥昔单抗 帕博利珠单抗 纳武利尤单抗 度伐利尤单抗 阿替利珠单抗 乳腺癌(n=17) 阿贝西利 alpelisib 52.94 9 哌柏西利 margetuximab 马来酸奈拉替尼 tucatinib 拉帕替尼 ribociclib succinate 帕妥珠单抗注射液 talazoparib tosylate 恩美曲妥珠单抗 sacituzumab govitecan 曲妥珠单抗 fam-trastuzumab deruxtecan 阿替利珠单抗* pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase 帕博利珠单抗* 泌尿系统肿瘤(n=16) 依维莫司 temsirolimus 62.50 6 培唑帕尼 tivozanib 阿昔替尼 erdafitinib 索拉非尼 cabozantinib 舒尼替尼 avelumab 仑伐替尼* enfortumab vedotin 阿替利珠单抗* 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 皮肤肿瘤(n=16) 维莫非尼 sonidegib 37.50 13 曲美替尼 vorinostat 达拉非尼 vismodegib 帕博利珠单抗 cobimetinib 纳武利尤单抗* binimetinib 阿替利珠单抗* encorafenib romidepsin cemiplimab avelumab ipilimumab 消化系统肿瘤(n=12) 瑞戈非尼 panitumumab 58.33 7 贝伐珠单抗 encorafenib 曲妥珠单抗 ramucirumab 西妥昔单抗 ipilimumab 帕博利珠单抗 larotrectinib 纳武利尤单抗 厄洛替尼* 肝胆系统肿瘤(n=10) 仑伐替尼 pemigatinib 70.00 4 索拉非尼 ipilimumab 瑞戈非尼 ramucirumab 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 阿替利珠单抗* 妇科肿瘤(n=7) 奥拉帕利 rucaparib camsylate 71.43 3 尼拉帕利 larotrectinib 仑伐替尼* 贝伐珠单抗* 帕博利珠单抗* 骨与软组织肉瘤(n=6) 依维莫司 olaratumab 50.00 10 地舒单抗 tazemetostat hydrobromide 培唑帕尼* pexidartinib 内分泌系统肿瘤(n=6) 索拉非尼 vandetanib 66.67 5 仑伐替尼* larotrectinib 曲美替尼* 达拉非尼 神经内分泌肿瘤(n=5) 依维莫司 100 1 瑞戈非尼 瑞派替尼 舒尼替尼 阿伐替尼 中枢神经系统肿瘤(n=4) 依维莫司 naxitamab 50.00 10 贝伐珠单抗* dinutuximab 头颈部肿瘤(n=3) 纳武利尤单抗 100 1 西妥昔单抗* 帕博利珠单抗 生殖系统肿瘤(n=2) capromab pendetide 0 14 rucaparib camsylate *国内已上市但未批准相应适应证的药品 表 3 中国自主研发的新型抗肿瘤药物上市情况
适应证及药品数量 药品名称 NMPA批准上市时间(年) 呼吸系统肿瘤(n=7) 埃克替尼 2014 阿美替尼 2020 重组人血管内皮抑制素 2006 安罗替尼 2018 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 替雷利珠单抗 2019 血液肿瘤(n=4) 西达本胺 2014 信迪利单抗 2018 卡瑞利珠单抗 2019 替雷利珠单抗 2019 消化系统肿瘤(n=4) 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 阿帕替尼 2019 呋喹替尼 2018 乳腺癌(n=3) 伊尼妥单抗 2020 吡咯替尼 2018 西达本胺 2014 泌尿系统肿瘤(n=3) 安罗替尼 2018 特瑞普利单抗 2020 替雷利珠单抗 2019 头颈部肿瘤(n=3) 尼妥珠单抗 2017 卡瑞利珠单抗 2019 特瑞普利单抗 2020 皮肤肿瘤(n=1) 特瑞普利单抗 2020 骨与软组织肉瘤(n=1) 安罗替尼 2018 NMPA:国家药品监督管理局 表 4 PD-1单抗类药物适应证比较
类别 免疫检查点抑制剂 中国NMPA批准的适应证* 美国FDA批准的适应证# 中国自主研发 信迪利单抗 霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌 未上市 替雷利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌 未上市 卡瑞利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌、鼻咽癌 未上市 特瑞普利单抗 黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌 未上市 中国进口 帕博利珠单抗 黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤、细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定肿瘤、微卫星不稳定的结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌、默克尔细胞癌、肾上皮细胞癌、子宫内膜癌、高肿瘤突变负荷肿瘤、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌 纳武利尤单抗 非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃腺癌及胃与食管交界处腺癌、恶性胸膜间皮瘤 不可切除的黑色素瘤、黑色素瘤辅助治疗、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定的结直肠癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃癌及胃与食管癌交界处肿瘤 *数据来源于中国NMPA说明书;#数据来源于美国FDA说明书;PD-1:程序性死亡[蛋白]-1;NMPA:同表 3;FDA:食品药品监督管理局 -
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