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摘要: 快速动态循证指南的制订旨在使指南的推荐意见处于最新状态, 相较于标准指南, 快速动态循证指南可更好地利用现有证据, 并及时、快速地将证据应用及转化。因此, 本文从快速动态循证指南的优势、适用情况、制订流程和现存挑战等方面进行阐述, 并提出思考, 以期为国内指南制订机构和学者提供借鉴与参考。Abstract: The aims of developing rapid and living guidelines is to keep the recommendations in the guideline up-to-date. Compared with the conventional guideline, the rapid and living guideline can make better use of the existing evidence and apply and transform the evidence in a timely manner. This paper introduces the advantages and usage of rapid and living guidelines, the development process and existing challenges, and offers some insights, in order to provide reference for domestic organizations and scholars engaged in guideline development.
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1. 何博礼早期研究经历
何博礼(Reinhard Hoeppli)[1-3],祖籍瑞士,出生于德国(图 1)。1911年考入德国海德堡大学学习医学专业,1913年7月通过初步医学考试后继续在基尔大学学习,并在基尔的德国海军第一营实习。第一次世界大战爆发后何博礼不得不暂停学业,于1914—1918年底在德国海军部队承担野战外科的医疗工作。期间,他于1917年10月随部队再次驻扎在基尔,因而得以继续进行基尔大学剩余3个学期的医学培训,并于1919年正式完成临床医学课程。
大学毕业后,何博礼便在基尔大学病理学研究所担任助理,随后于1921年进入汉堡热带医学研究所,担任蠕虫病理学负责人弗里德里希·富勒本(Fredrich Fülleborn)教授的助手,期间所开展的大部分工作都与寄生虫感染特别是蠕虫的临床病理学有关,此后他凭借蛔虫研究成果获得了汉堡大学理学博士学位。1925年,经导师推荐,何博礼获得洛克菲勒基金会资助赴美国进行为期1年的动物学研究,师从戈特霍尔德·斯坦纳(Gotthold Steiner)教授学习自由生活线虫,次年即独立或与斯坦纳教授一起描述了大量线虫新种,成果斐然[4]。
1927年,何博礼应聘并赴厦门大学工作1年,自此开始使用“何博礼”这一中文名。他在厦门大学开展寄生虫学研究,同时也开启了中国自由生活线虫研究的先河。何博礼带领伍献文(后成为我国著名动物学家,中国科学院院士)和徐锡藩(后成为国际著名寄生虫学家,美国爱荷华大学教授)对厦门和浙江的自由生活线虫、江豚的肺寄生线虫及其引起的组织病理变化进行了研究,描述了14个自由生活线虫新种[5-6]。在厦门大学工作期间,一次与时任北京协和医学院(下文简称“协和”)寄生虫学系(当时称为“病理学系寄生虫学研究组”)负责人福斯特(Ernest Faust)的田间邂逅,最终促成何博礼来到协和。
2. 何博礼的协和生涯
2.1 接任福斯特
福斯特对协和的医学寄生虫学有着开创性的贡献,他创立了协和寄生虫学研究组,并对中国的多种寄生虫病进行了详细研究,同时还培养了多名顶级传染病学家[7]。然而,当时寄生虫学研究组隶属于病理学系,时任系主任田百禄(Carl Broeck)教授因福斯特毕业于动物学系,认为其不具备医学背景从而不能胜任寄生虫学领域负责人的职位,不支持聘任福斯特为教授。福斯特遂于1927年提出辞呈,表示结束该任期后不再续聘,同时推荐何博礼为继任候选人。
何博礼是临床医学科班出身,经过临床病理学专业训练并获理学博士,曾师从美国著名学者进行线虫研究,加之精通汉英德三国语言,因此成为协和寄生虫学研究组负责人的不二人选。但当时何博礼已经受聘德国汉堡大学教授,为此洛克菲勒基金会最终提供了极有竞争力的岗位待遇,如担任正教授、全权负责寄生虫学系、提供充足的资金和支持、配备2名中国寄生虫学家(许雨阶和姚克方)作为助手、每年只教授1门为期3个月的寄生虫学课程、领导北京协和医院的热带医学科等。最后,何博礼同意辞去他在汉堡大学的教授职位,来到协和担任寄生虫学研究组负责人,任职正教授。时至今日,在汉堡大学教授名录中,依然能查到何博礼的名字。
2.2 潜心协和象牙塔
1930年1月,何博礼来到协和任职,全面负责寄生虫学研究组的工作。在洛克菲勒基金会的支持下,何博礼领导的协和寄生虫学研究组发展成为中国乃至世界领先的医学寄生虫学和热带病学研究与教学中心之一,并取得了诸多学术成果[8],直至1941年12月协和被入侵的日军占领并关闭。
2.2.1 何博礼现象
福斯特在协和工作时的研究重点是寄生虫的生物学,而临床医学出身的何博礼除重视对病原的研究外,还对宿主的感染反应感兴趣,这也促使他发现了著名的“何博礼现象(Hoeppli Phenomenon)” [9],即在兔子宿主组织中的日本血吸虫卵成熟后,周围会出现一个嗜酸性晕轮,其特征是在感染性或非感染性病原体周围或附近出现放射状、星状或棍棒状的嗜酸性物质。由于看起来像带了一顶礼帽,因此又称“何博礼冠(Hoeppli Corolla)”。这种现象是一种宿主局部免疫反应,产生的原因是由于日本血吸虫产卵量大,在宿主组织内多成簇聚集,急性期的虫卵肉芽肿容易液化而出现嗜酸性脓肿,虫卵周围出现许多浆细胞伴抗原-抗体复合物沉着,从而在虫卵周围形成嗜酸性的放射状棒状体[10]。该现象与1908年Splendore所描述的申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)感染引起的孢子丝菌病(sporotrichosis)反应相似,因此,如今多用“Splendore-Hoeppli Phenomenon”这一术语,作为组织学中宿主免疫反应的标志。
2.2.2 重视与临床医师合作
何博礼高度重视与临床医师的合作,尤其是内科,他与李宗恩、许雨阶、冯兰洲、钟惠澜等密切合作,共同调查了狗的黑热病(Kala-azar)发生情况并对发病模式进行研究。其在黑热病造成的狗皮肤损伤组织病理切片中观察到大量利杜氏小体,证实狗是人类感染黑热病的重要传染源[11],这促使人们认识到,只有采取有效措施解决宿主问题,才能控制人类黑热病传播。
此外,华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)被认为是中国肝癌高发的原因之一,何博礼与北京协和医院病理科胡正详合作,在检查大量华支睾吸虫病患者的肝脏组织切片后,并未发现华支睾吸虫病与肝癌之间的联系[12]。但何博礼指出,在肝片吸虫(Fasciola hepatica)和猫后睾吸虫(Opisthorchis felineus)流行的地区,肝脏原发肿瘤的发病率较高,日本血吸虫(Schistosoma japonicum)和曼氏血吸虫(S.mansoni)感染也会促使肝癌发生[13]。
2.2.3 线虫分类学研究
何博礼的线虫分类学研究功底非常深厚,在厦门大学工作期间就命名过多种自由生活线虫。在协和工作期间,他更多开展了蛔虫类线虫等动物寄生线虫的分类学研究,例如对蝮蛇体内的洞穴蛇蛔虫(Ophidascaris excavata Hsü & Hoeppli, 1931年)、染病海豚体内的阿氏异尖线虫(Anisakis alexandri Hsü & Hoeppli, 1933年)以及江豚听觉器官的听囊伪直尾线虫(Pseudostenurus auditivus Hsü & Hoeppli, 1933年)进行了细致描述,这些工作均是与徐锡藩合作完成 [14-15]。
2.2.4 寄生虫病医学史
何博礼作为藏书爱好者,协和图书馆收藏的大量中医古籍成为他的宝贵财富,在熟读了大量相关文献后,他逐渐对寄生虫学的发展有了深入了解,开始关注寄生虫学在中国的发展历史,并对中国和早期西方医学中的寄生虫病进行了比较[16]。在协和工作期间,他对这一领域一直保持研究及写作,尽管时断时续。何博礼探索了一个崭新的研究方向——寄生虫病医学史,这也是他为世界寄生虫学留下的最宝贵的财富[17-19]。例如,他于1959年在新加坡出版的《早期医学和科学中的寄生虫和寄生虫感染》[18]一书中,专门介绍了蠕虫和节肢动物的历史,以及现在所知的由原生动物引发疾病的概念;描述了过去三个世纪因显微镜的发现所带来的现代观念的发展,还详细介绍了中国人对疟疾、痢疾、毒药、虱子和疥疮等重要疾病的看法。该书汇集了医学史和生物科学史学者长期以来一直寻求的有关寄生虫学历史的大量论文,被评价为科学史上第一本以与西方古代和中世纪同样的水平、细节和严肃性来论述中世纪中国、印度和阿拉伯贡献的著作[20],该书先后用英语出版15版之多。
2.3 主持寄生虫学教学
协和的寄生虫学研究在福斯特和何博礼的先后引领下,对中国乃至世界的寄生虫学教学产生了重大影响。一方面,何博礼主持医学生的寄生虫学课程;另一方面,寄生虫学研究组还承担了大量的继续教育和培训任务。据统计,1920—1950年,寄生虫学研究组培养研究生和进修生共192名,其中125名来自中国,41名来自美国,其余则来自英国、加拿大、德国、澳大利亚、日本等其他国家[21]。而何博礼因精通汉语,还主持了一部分用中文授课的课程以及科普工作。这些继续教育课程对于寄生虫学在中国的普及作用是不言而喻的。此外,何博礼还曾担任协和图书馆委员会主席,致力于维护图书馆的高效又利用,使师生及员工受益无穷[22]。
然而,协和的象牙塔却在一夜之间崩塌,日军侵占协和后,尽管何博礼是受影响几乎最小的外籍教授,但他的学术生涯不得不告一段落。
2.4 外交贡献
1941年12月,日本偷袭珍珠港并对美国宣战后,协和很快被日军强行占领并关闭,何博礼凭借其中立国瑞士公民的身份未被剥夺自由,他以瑞士领事的身份为协和、也为陷入困境的协和员工作出了许多外交努力。
1942—1946年,在担任瑞士驻北京总领事代表期间,他一方面为协和的利益努力奔走,另一方面还为在华外籍人士尽可能提供服务和帮助。对于习惯与学者、学生们打交道的何博礼来说,他不仅要努力适应外交官的新角色,还要经常与荷枪实弹的日军进行交涉;而面对在华外籍人士的各种要求,何博礼总是秉持善良仁慈的品质,尽可能帮助他们并认真而干练地履行好外交官的工作职责。在日本宣布投降以后,也正是何博礼,找到日本宪兵司令部释放了囚禁中的协和校长胡恒德(Henry Houghton)等人[13, 22]。
抗日战争胜利后,何博礼依然坚定地留在协和,至1947年协和复校时,成为仅有的3名外籍教授之一,研究机会实际上也很有限。1951年协和被军管后,在协和工作的所有西方人陆续离开了中国,而何博礼教授一直到1952年8月才离开,成为离开协和的最后一名外国人。
3. 总结
何博礼教授在德国接受了严格的临床医学训练,接着在汉堡大学获得临床病理学专业的理学博士学位,又在美国接受了线虫分类学的专业训练,为其后来的发展奠定了坚实的基础。他的主要职业生涯均在协和度过,为中国的医学寄生虫学和热带病学贡献颇多。太平洋战争期间何博礼因其瑞士国籍而免于拘禁,同时他以瑞士领事的身份为协和、也为陷入困境的协和员工作出了许多外交努力,并在战后依然留在中国帮助重建协和。1952年离开中国后,何博礼先后在新加坡和利比里亚继续进行学术研究,以医史学视角分析寄生虫病,独树一帜。因此,何博礼教授既是一位杰出的医学寄生虫学与热带病学家,又是一位医史学家,还是一位临危受命的出色外交官,即使在星光熠熠的协和,这样的传奇人物也可谓是卓尔不群。
作者贡献:田晨负责查阅文献资料、起草和修订论文;杨秋玉、孙铭谣和刘杰负责查阅、整理文献资料及修订初稿;田金徽、陈耀龙和杨克虎负责论文构思和写作指导;葛龙负责论文构思、写作指导、论文修订及审核。利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 常见指南类型比较
Table 1 Comparison of common guideline types
类别 标准指南[1-2] 动态指南[6-7] BMJ快速推荐[5] 快速建议指南[4] 更新指南[10] 定义 针对临床问题,基于系统评价的证据,在比较不同干预措施利弊的基础上,形成的旨在为患者提供最佳医疗服务的推荐意见 当存在新证据时,通过更新单条推荐意见,优化指南制订流程,为决策者提供及时和可信的推荐意见 针对某一具体临床问题,基于可能改变临床实践的最新证据,与主要利益相关方合作,快速制作系统评价和形成可靠的推荐意见 为应对突发公共卫生事件,在1~3个月内以循证指南的形式提供全面及时的指导。若事件持续6个月以上,可转换使用动态指南或标准指南 随着证据的不断更新或外界环境的改变,指南中的推荐意见可能已不再适应当时的状态,因此需对指南进行定期更新以保持有效性 工作机制 完成制订后,更新周期长、频率低 定期检索、评价及合成新的证据,定期更新推荐意见,形成动态更新的指南 通过团队之间紧密协作,实时监测可能改变临床实践的新证据发表,招募高级系统评价员快速制作高质量系统评价,组建国际顶级专家快速形成推荐意见,并在BMJ期刊发表与传播 在紧急公共卫生事件发生后,短时间内完成系统评价制作和指南制订。快速建议指南开始制订后,工作组需确定指南有效期,并考虑后期是否以及何时完善为标准指南 对已发布指南中的推荐意见进行全部或部分更新,并对下次更新的时间、标准进行预定义 制订流程 ①确定指南主题;②撰写计划书并注册;③成立指南工作组;④管理利益冲突;⑤检索问题调研、遴选与确定;⑥进行系统评价;⑦形成推荐意见决策表;⑧推荐意见共识与决定;⑨撰写报告;⑩外审、发布与传播 ①确定指南主题;②成立动态指南工作组;③确定临床问题重要性;④制订动态系统评价;⑤制作动态汇总表;⑥推荐意见共识与确定;⑦撰写动态指南;⑧进行动态评审;⑨动态发表与传播;⑩进行动态预算 ①监测和查找可能改变临床实践的证据;②执行主席启动工作流程,指南小组同意研究方案(第7天);③独立于指南小组的研究团队开展对应的系统评价(第45天);④使用MAGIC App(making GRADE the irresistible choice)制作快速推荐并起草临床指南(第60天);⑤快速推荐+系统评价提交同行评审(第60天);⑥快速推荐和系统评价在全球传播(第90天) ①限定快速建议指南的范围并确定关键问题;②注册与撰写计划书;③快速组建指南制订小组并邀请有代表性的成员;④提出问题并评估结果的重要性;⑤快速检索文献并综合证据;⑥评估证据并起草快速建议指南;⑦举行专家小组会议;⑧确定最终版快速建议指南;⑨送审和发布 ①组建指南更新项目组;②撰写指南更新计划书;③评估更新的必要性;④原有推荐意见的更新/新的临床问题的确定;⑤证据筛选与综合;⑥证据质量的评价;⑦推荐意见的共识;⑧指南的报告和外审;⑨指南的发布与推广 制订周期 6个月~2年 指南制订小组视情况而定 90 d 1~3个月,不超过6个月 6个月~2年 制订团队 完成指南制订后,团队不一定长期存在 团队相对稳定、人员可动态增减,指南团队人员参与度更高 核心团队成员稳定,基于不同指南主题增加相关领域权威专家 完成指南制订后,团队不一定长期存在 完成指南更新后,团队不一定长期存在 出版方式 静态报告 动态、持续、在线的推荐意见;快速、频繁更新 基于新证据改变临床实践的可能性,将进行动态持续更新 静态报告 静态报告 传播方式 指南制订机构网站、期刊发表、纸质版本等 指南制订机构网站、期刊发表、在线教科书等 MAGIC App、BMJ期刊 指南制订机构网站、期刊发表等 指南制订机构网站、期刊发表、纸质版本等 案例 《5岁以下儿童身体活动,久坐行为和睡眠指南》[11] 《世界卫生组织药物治疗新型冠状病毒感染指南》[12] 《经导管或外科主动脉瓣置换术用于低至中等手术风险的重度、有症状的主动脉瓣狭窄患者:临床实践指南》[13] 《新型冠状病毒(2019-nCoV)感染的肺炎诊疗快速建议指南》[14] 《国际干细胞研究学会干细胞研究和临床转化指南》[15] 要素 相关考虑因素 方法 决策优先级 目前日常实践中是否存在重大差异?
该主题对决策是否非常重要?
目前是否有指南或指南是否过时?
是否有新的相关问题产生?
在指南涵盖的所有人群中,是否存在潜在
优先的公平敏感问题?通过与政策制定者沟通、讨论以确定指南主题;不适用于快速动态方法的主题,可采用其他方式制订 现有证据的数量和质量 新证据是否可能改变当前推荐强度或推荐方向?
当前的证据是否能够解决临床问题?
证据基础涵盖的人群是否具有多样性?明确哪些推荐意见通过共识获得或弱推荐;明确哪些推荐意见来源于间接证据,证据确信度低或证据基础存在偏倚;明确哪些领域尚无指南但决策优先级高 新证据产生的速度 是否有正在注册或进行中的研究回答当前问题?
新证据是否可能改变推荐意见?
哪些特征的研究可显著改变当前的证据基础?检索尚在注册中的试验;检索新研究证据;追踪尚在进行相应主题试验的小组;明确先前更新推荐意见的频率 表 3 关键问题优先级排序、修改及退出动态更新的方法[20]
Table 3 Methods for prioritizing, modifying and exiting dynamic updates of key issues[20]
要素 考虑因素 方法 解决关键问题所需资源 有多少资源来回答和维持关键问题? 明确指南制订工作组人员数量和专业技能、资金来源以及可持续性;与其他组织/工作组协作;酌情使用众包(Crowdsourcing) 关键问题优先级排序 高、中、低优先级的关键问题分别有哪些? 对于关键问题调研及结果的确定,可通过临床专家及与主题相关的专家讨论或投票等共识方法、名义小组法或德尔菲法确定 关键问题时效性排序 预计何时可获得正在开展的研究结果? 制作证据图谱,包括证据基础的预计更新频率、类型或样本量,以及对时间表和未来工作的规划;考虑哪些工作适合优先做 优先级的修改 优先级应以何种频率进行修改? 预定义修改优先级的时间节点;通过其他组织的指南帮助明确优先领域;当无其他紧迫任务时,开始优先级较低的积压工作 优先级的表达 如何将优先级传达给指南使用者?
如何使指南使用者了解关键问题优先级?向用户提供已确定但未纳入的研究以提高透明度;确定优先级的过程应在指南方法学部分说明;每个关键问题标明其优先级,对应优先级的含义在方法学部分进行解释 关键问题退出动态模式 退出动态模式的关键问题是否仍会再次成为关键问题?
退出动态模式的问题是否仍再次被检索?退出动态模式的关键问题可制订为循证实践要览[21]或根据现有指南进行改编;仍被检索的关键问题可能在未来被重新明确优先级 -
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