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摘要:目的 以美国为参照, 对中国上市的新型抗肿瘤药物现状进行分析, 探索抗肿瘤药物发展趋势, 以期为抗肿瘤药品遴选提供依据。方法 检索美国食品药品监督管理局和我国国家药品监督管理局数据库, 提取中国进口(美国上市)与国产自主研发的新型抗肿瘤药物的药品名称、上市时间、适应证等信息(时间截至2021年4月30日), 并计算中国上市比例。结果 截至2021年4月30日, 美国上市122种新型抗肿瘤药物, 共覆盖14个疾病类型。其中中国进口51种, 中国上市比例为41.80%。大分子单抗类药物中国上市比例最高(46.15%), 其次为小分子靶向药物(44.58%), 抗体药物偶联物中国上市比例最低(15.38%)。我国自2015年以来, 进口新型抗肿瘤药物数量显著增多(70.59%, 36/51), 2015—2021年中国上市比例为50.70%(36/71), 而2010—2014年中国上市比例仅为19.35%(6/31)。中国进口新型抗肿瘤药物共覆盖13个疾病类型, 适应证为中国发病率前5位瘤种的新型抗肿瘤药物的中国上市比例均值为62.15%。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共14种, 包括大分子单抗类药物7种、小分子靶向药物7种, 占我国现有新型抗肿瘤药物的21.54%(14/65)。其中, 2015年以来上市11种(78.57%, 11/14)。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共覆盖8个疾病类型(57.14%, 8/14)。结论 虽然中国新型抗肿瘤药物上市数量与美国仍有一定差距, 但基本可满足临床用药需求。2015年以来, 我国在加速审批、自主创新等方面持续改进。未来应从安全、疗效、经济、临床必要性等多角度对我国已上市药品与未上市药品进行考量, 从而为药品遴选提供依据。Abstract:Objective To explore the trend of antitumor drugs by comparing and analyzing the novel antitumor drugs of China and US, in order to provide a basis for the selection of antitumor drugs.Methods US Food and Drug Administration and China National Medical Products Administration databases were searched, and the drug name, marketing time, indication and other information were collected(as of April 30, 2021). The proportion of listed drugs in China were calculated.Results As of April 30, 2021, there were 122 novel antitumor drugs marketed in the US, covering 14 disease types. Among them, 41.80% (51/122) were marketedin China. The proportion of monoclonal drugs was the highest(46.15%), followed by the small molecule targeted drugs (44.58%), and antibody-drug conjugate (15.38%). The number of novel antitumor drugs increased significantly(70.59%, 36/51) since 2015, and the proportion of listed drug in China from 2015 to 2021 was 50.70%(36/71), while that from 2010 to 2014 was only 19.35%(6/31). China has imported novel antitumor drugs covering 13 disease types. The average proportion of imported novel antitumor drugs for the top 5 tumors in China was 62.15%. A total of 14 novel antitumor drugs have been independently developed in China, including 7 monoclonal drugs and 7 small molecule targeted drugs, accounting for 21.54% (14/65) of the available novel antitumor drugs in China. Among them, 11 drugs (78.57%, 11/14) have been listed since 2015. The indications of novel antitumor drugs independently developed in China cover 8 disease types (57.14%, 8/14).Conclusions There are still gaps between China and US in terms of novel antitumor drugs, but these drugs can basically meet the clinical needs in China. Since 2015, China has made progress in accelerating approval and independent innovation. We should consider the safety, effectiveness, economic and clinical necessity of the listed and unlisted drugs, so as to provide a basis for drug selection in the future.
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Keywords:
- novel antitumor drugs /
- drug selection /
- accessibility /
- China
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人们对缓和医疗的概念可能并不生疏，但对其认识尚且不够，对其理解抑或存在较大偏颇。无论是医生还是公众，都需要加深对缓和医疗重要性的认识，同时更深入地践行这一理念。
1. 人文理念是缓和医疗的本源
所谓缓和医疗，是指对慢性疾病、不可自愈/难以治愈之症、疾病晚期患者或年迈体弱者，医疗不力或救治无方，为尊重病患及其家人的意愿，为减轻其痛苦和症状，改善生命或生活质量的一种医疗对策[1]。
事实上，疾病晚期患者临近死亡(或称濒死)，是正常的生命过程。缓和医疗也是医疗过程，包含心理调适、营养支持、症状缓解、康复保健、改善预后、慰藉家人等，与延长生命并不矛盾。这些对策和措施，正是人文理念和人文关怀的体现，亦是医学及缓和医疗的本源[2]。正如特鲁多的墓志铭所阐述的，“有时是治愈，常常是帮助，而总是慰籍”。
“和缓是悉”，由来久矣。早在我国南朝，谢灵运的《山居赋》中即写道: “雷桐是别，和缓是悉”。雷、桐是古代的两位药学先祖，和、缓是古代两位名医，药神辨识草药之别，医圣明确病患之悉。尽管如此，面对诸多疾病，往往神药亦无力，圣医亦无方。此时，或者“古方治今病，和缓技亦穷”，或者人们还在留恋是否“如彼久病者，不敢忘和缓”还是“疏淪(音同药)费虽多，尺寸皆有功”呢？
于是，我们必须承认，此时最好的医疗是人文关怀，即“和缓是悉”。这就是医圣和、缓留给我们的无价财富与医疗真谛！
2. 缓和医疗是终极关怀的实施
缓和医疗涉及两个重要概念: 临终关怀(terminal care or hospice care)和终极关怀(ultimate concern)[3]。二者是不同的，临终关怀更侧重于具体的医疗措施，“临终”二字又显得狭隘、刺耳和难耐。而终极关怀则是对于生命的终极认识，比如生老病死、苦难痛殇。终极关怀其实是个哲学问题，亦是我们现今惯常的所谓“三观”(世界观、人生观、价值观)，这里侧重于对生命、身体、生活、健康、疾病与死亡的认识、理解和态度。这是每个人都必须面对，且必然要经历和选择的。
诞生或者死亡，发育或者缺陷，健康或者罹病，是科学的、生物学的、哲学的，也是自然的、宗教的、神秘的。医学当然要遵循自然规律和生命规律，但也有可能打破生死的自然轨迹，从而误导人类抗拒必然的生命过程。问题是作为医者，我们需要真正理解什么是生命的意义，以及什么是死亡的意义。现实中，我们确实在寻找消除病痛、延长生命的药物和方法，但也应该避免无意义的，甚至善意的扰乱。我们应该清楚地认识到，长生不老、无疾而终、健康长寿、万寿无疆，只不过是敬语和神话。
有了对于终极关怀的认识和理解，有了对于临终关怀的具体办法，我们对于缓和医疗就有了更深层次的认识和领会，也有助于更好地开展缓和医疗工作。可以认为，终极关怀是临终关怀或缓和医疗的目标和升华，临终关怀或缓和医疗是终极关怀的体现和实施。
3. 科学的认识论与医学的发展观
医学是一个复杂的认知系统，是自然科学与社会科学或人文科学的结合。其关乎国家、民族、社会、家庭、个人健康及幸福。所谓“天地神圣，生命至上”。为此，我们要实施全生命周期的健康管理。所谓全生命周期，就是从生到死的人生各个阶段。现阶段，缓和医疗可能更多实施于年长者，但在生命的各个阶段我们都会遇到不同的健康问题，缓和医疗理念在这些阶段具有同样重要的意义。
医学的认识和实践有两个明显的特征：一是局限性，二是风险性。所谓局限性，就是认知的局限，由于人体的复杂性以及人与环境(自然与社会)的交叉性，形成了诸多影响和变数。因此，我们对于疾病的认识和处理可能是局限的、片面的，甚至是错误的。二是风险性，因为医疗的对象是活的人体，诊断、治疗、药物、手术等都会有风险，是“危险的丛林”。先哲们告诫我们，临床工作“如临深渊，如履薄冰”，要“戒慎恐惧”。
近二三十年，医学在其他各个学科，特别是在遗传学、分子生物学、机械工艺学等技术的推动下，于颠簸中快速发展。诚然，技术的进步给医疗领域带来了巨大推动力，但也带来了诸多问题。过度诊断、过度治疗，过分相信和依赖机器检查及化验报告，脱离临床、脱离实际等的倾向日趋严重。数字化冲淡了医学的人文观念, 隔离了医生与患者，这给临床医学带来了巨大影响，却也进一步凸显了缓和医疗的重要性。
4. 小结
缓和医疗方兴未艾，可以说其是个幸运者，同时又是个逆行者。未来，缓和医疗必须紧密联系临床，既要走到患者床边去做面对面的具体工作，更要进行多学科协作，共同管理患者全生命周期各个阶段的各种问题。无论是大医院还是小诊所，缓和医疗都同样重要，都要践行和发展这一理念。北京协和医院是全国疑难重症诊疗中心，是医疗、教学和科研的结合与转化基地，应该在推动缓和医疗发展中发挥引领和示范作用，因此任重而道远。
缓和医疗不是一枝奇葩的花朵，而是一片关爱的森林。
作者贡献：孙雯娟负责数据整理、论文撰写；张波指导研究设计，负责论文审阅及修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 中国不同时间段进口的新型抗肿瘤药物占比及上市时间差
上市时间 美国上市(种) 中国进口(种) 上市时间差平均值(年) 中国上市比例(%) 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 2000年以前 0 2 0 2 0 0 0 0 - - 0 - 0 2000—2004年 4 2 2 8 0 1 0 1 3.0 0 50.00 0 12.50 2005—2009年 9 1 0 10 6 2 0 8 3.3 66.67 200 - 80.00 2010—2014年 21 8 2 31 5 1 0 6 5.5 23.81 12.50 0 19.35 2015—2019年 35 9 5 49 18 6 0 24 4.6 51.43 66.67 0 48.98 2020—2021年 14 4 4 22 8 2 2 12 4.2 57.14 50.00 50.00 54.55 合计 83 26 13 122 37 12 2 51 4.1 44.58 46.15 15.38 41.80 “-”表示无法计算 
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表 2 美国上市的新型抗肿瘤药物中国进口情况[统计时间：2021-04-30]
适应证及药物数量 中国上市药品 中国未上市药品 中国上市比例(%) 中国上市比例排序 血液肿瘤(n=45) 利妥昔单抗 tafasitamab 37.78 12 达雷妥尤单抗 acalabrutinib 维布妥昔单抗 obinutuzumab 贝林妥欧单抗 isatuximab 泽布替尼 bosutinib monohydrate 达沙替尼 elotuzumab 维奈克拉 carfilzomib 芦可替尼 copanlisib 吉瑞替尼 duvelisib 伊布替尼 selinexor 伊马替尼 umbralisib tosylate 来那度胺 enasidenib mesylate 普乐沙福 glasdegib maleate 尼洛替尼 idelalisib 克唑替尼* ivosidenib 纳武利尤单抗* pomalidomide 帕博利珠单抗* pentostatin midostaurin panobinostat lactate romidepsin ponatinib hydrochloride cedazuridine/decitabine belantamab mafodotin ibritumomab tiuxetan gemtuzumab ozogamicin polatuzumab vedotin moxetumomab pasudotox inotuzumab ozogamicin 呼吸系统肿瘤(n=31) 吉非替尼 trilaciclib dihydrochloride 58.06 8 厄洛替尼 necitumumab 阿法替尼 tepotinib 达可替尼 selpercatinib 奥希替尼 brigatinib 克唑替尼 lurbinectedin 塞瑞替尼 capmatinib 阿来替尼 lorlatinib 普拉替尼 entrectinib 达拉非尼* cemiplimab 曲美替尼* ipilimumab 依维莫司 ramucirumab 贝伐珠单抗 larotrectinib 西妥昔单抗 帕博利珠单抗 纳武利尤单抗 度伐利尤单抗 阿替利珠单抗 乳腺癌(n=17) 阿贝西利 alpelisib 52.94 9 哌柏西利 margetuximab 马来酸奈拉替尼 tucatinib 拉帕替尼 ribociclib succinate 帕妥珠单抗注射液 talazoparib tosylate 恩美曲妥珠单抗 sacituzumab govitecan 曲妥珠单抗 fam-trastuzumab deruxtecan 阿替利珠单抗* pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase 帕博利珠单抗* 泌尿系统肿瘤(n=16) 依维莫司 temsirolimus 62.50 6 培唑帕尼 tivozanib 阿昔替尼 erdafitinib 索拉非尼 cabozantinib 舒尼替尼 avelumab 仑伐替尼* enfortumab vedotin 阿替利珠单抗* 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 皮肤肿瘤(n=16) 维莫非尼 sonidegib 37.50 13 曲美替尼 vorinostat 达拉非尼 vismodegib 帕博利珠单抗 cobimetinib 纳武利尤单抗* binimetinib 阿替利珠单抗* encorafenib romidepsin cemiplimab avelumab ipilimumab 消化系统肿瘤(n=12) 瑞戈非尼 panitumumab 58.33 7 贝伐珠单抗 encorafenib 曲妥珠单抗 ramucirumab 西妥昔单抗 ipilimumab 帕博利珠单抗 larotrectinib 纳武利尤单抗 厄洛替尼* 肝胆系统肿瘤(n=10) 仑伐替尼 pemigatinib 70.00 4 索拉非尼 ipilimumab 瑞戈非尼 ramucirumab 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 阿替利珠单抗* 妇科肿瘤(n=7) 奥拉帕利 rucaparib camsylate 71.43 3 尼拉帕利 larotrectinib 仑伐替尼* 贝伐珠单抗* 帕博利珠单抗* 骨与软组织肉瘤(n=6) 依维莫司 olaratumab 50.00 10 地舒单抗 tazemetostat hydrobromide 培唑帕尼* pexidartinib 内分泌系统肿瘤(n=6) 索拉非尼 vandetanib 66.67 5 仑伐替尼* larotrectinib 曲美替尼* 达拉非尼 神经内分泌肿瘤(n=5) 依维莫司 100 1 瑞戈非尼 瑞派替尼 舒尼替尼 阿伐替尼 中枢神经系统肿瘤(n=4) 依维莫司 naxitamab 50.00 10 贝伐珠单抗* dinutuximab 头颈部肿瘤(n=3) 纳武利尤单抗 100 1 西妥昔单抗* 帕博利珠单抗 生殖系统肿瘤(n=2) capromab pendetide 0 14 rucaparib camsylate *国内已上市但未批准相应适应证的药品
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表 3 中国自主研发的新型抗肿瘤药物上市情况
适应证及药品数量 药品名称 NMPA批准上市时间(年) 呼吸系统肿瘤(n=7) 埃克替尼 2014 阿美替尼 2020 重组人血管内皮抑制素 2006 安罗替尼 2018 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 替雷利珠单抗 2019 血液肿瘤(n=4) 西达本胺 2014 信迪利单抗 2018 卡瑞利珠单抗 2019 替雷利珠单抗 2019 消化系统肿瘤(n=4) 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 阿帕替尼 2019 呋喹替尼 2018 乳腺癌(n=3) 伊尼妥单抗 2020 吡咯替尼 2018 西达本胺 2014 泌尿系统肿瘤(n=3) 安罗替尼 2018 特瑞普利单抗 2020 替雷利珠单抗 2019 头颈部肿瘤(n=3) 尼妥珠单抗 2017 卡瑞利珠单抗 2019 特瑞普利单抗 2020 皮肤肿瘤(n=1) 特瑞普利单抗 2020 骨与软组织肉瘤(n=1) 安罗替尼 2018 NMPA：国家药品监督管理局
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表 4 PD-1单抗类药物适应证比较
类别 免疫检查点抑制剂 中国NMPA批准的适应证* 美国FDA批准的适应证# 中国自主研发 信迪利单抗 霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌 未上市 替雷利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌 未上市 卡瑞利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌、鼻咽癌 未上市 特瑞普利单抗 黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌 未上市 中国进口 帕博利珠单抗 黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤、细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定肿瘤、微卫星不稳定的结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌、默克尔细胞癌、肾上皮细胞癌、子宫内膜癌、高肿瘤突变负荷肿瘤、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌 纳武利尤单抗 非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃腺癌及胃与食管交界处腺癌、恶性胸膜间皮瘤 不可切除的黑色素瘤、黑色素瘤辅助治疗、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定的结直肠癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃癌及胃与食管癌交界处肿瘤 *数据来源于中国NMPA说明书；#数据来源于美国FDA说明书；PD-1：程序性死亡[蛋白]-1；NMPA：同表 3；FDA：食品药品监督管理局
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