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摘要: 迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)是与长期服用多巴胺受体阻滞剂相关的一种异常不自主运动，可累及面颈部，引起伸舌、咀嚼、噘嘴、歪颌或转颈，也可累及四肢和躯干，表现为舞蹈样动作。临床上最常见的病因为抗精神病药物(antipsychotic drug，APD)的使用。与TD相关的危险因素包括APD的种类、用药剂量和时间、年龄和性别，遗传因素也发挥一定作用。目前研究较多的TD相关基因为CYP2D6、DRD2、DRD3、HTR2A、HTR2C、VMAT2、MnSOD、HSPG2。TD的发病机制尚不明确，主要有多巴胺受体超敏学说、氧化应激学说和突触可塑性失调学说。临床上治疗TD较为困难，预防至关重要。本文就TD的临床诊治进展进行综述，以进一步加深医务人员对该疾病的认识。
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关键词:
- 迟发性运动障碍 /
- 多巴胺受体阻滞剂 /
- 抗精神病药物 /
- 囊泡单胺转运体2抑制剂
Abstract: Tardive dyskinesia(TD) is a kind of disabling movement disorder characterized by involuntary movements of the face, neck, extremities or trunk that results from long-term use of dopamine receptor blocking agents.The most common reason is the use of antipsychotic drug(APD). Identified risk factors include the type, dose, as well as the duration of APD. Age, sex, genetics also play a role. CYP2D6, DRD2, DRD3, HTR2A, HTR2C, VMAT2, MnSOD, HSPG2 gene may be involved. The pathogenesis is not clear. Three hypotheses are proposed: dopamine receptor super-sensitivity, oxidative stress and maladaptive synaptic plasticity. TD is quite hard to cure, prevention is of vital importance. This article reviews the clinical diagnosis and treatment of TD, so as to further deepen medical staff's understanding of TD. -
迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)是与长期服用多巴胺受体阻滞剂(dopamine receptor blocking agent，DRBA)相关的一种异常不自主运动，可累及面颈部，引起伸舌、咀嚼、噘嘴、歪颌或转颈，也可累及四肢和躯干，表现为舞蹈样动作。67%~89%的TD患者不自主运动状态永久存在[1]，具有较高的致残率。在应用抗精神病药物(antipsychotic drug，APD)的患者中，估测TD的平均患病率为25.3%[2]。目前TD的发病机制尚不明确，主要有多巴胺受体超敏学说、氧化应激学说和突触可塑性失调学说。与TD相关的危险因素包括APD的种类、用药剂量和时间以及患者的年龄、性别、遗传因素等。临床上治疗TD较为困难，预防至关重要。本文就TD的临床诊治进展进行综述，以进一步加深医务人员对该疾病的认识。
1. 流行病学及危险因素
关于TD的报道可追溯至20世纪50年代，即APD应用于临床后不久，Schonecker首次描述了这种现象[3]。1964年，Faurbye首次使用“tardive dyskinesia”这一术语，用于强调症状出现与APD应用的时间延迟性。在长期服用APD的精神病患者中，TD的患病率为20%~50%[4]。一项针对908例长期服用APD的精神病患者进行的前瞻性研究发现，TD的累积发病率在第1年为5%，第5年为27%，第10年为43%，20年后为52%，表明TD发病率随APD使用时间的延长而增加[5]。Carbon等[2]对41项关于典型和非典型APD的研究进行荟萃分析发现，所有精神病患者的TD平均患病率为25.3%，与高患病率相关的因素包括APD种类(典型APD的患病率为30%，非典型APD的患病率为20.7%)、精神病持续时间、急性锥体外系不良反应史。TD最主要的危险因素是年龄，在服用APD的老年患者中，1年后TD的发病率约为26%，3年后约为60%，显著高于年轻患者[6]。除此之外，既往研究证实的TD危险因素还包括头外伤史、认知功能减退史、精神疾病史、精神障碍家族史、非洲裔、女性、吸烟、饮酒和药物滥用、糖尿病、高血压、肥胖症、人类免疫缺陷病毒阳性等[7-9]。2021年，国内一项纳入901例精神分裂症患者的研究显示，中国人群TD发病的危险因素包括男性、高龄、低文化程度、吸烟史、高住院频率和长病程[10]。
2. 诱发药物及发病机制
2.1 诱发药物
除APD外，止吐药、抗帕金森病药物、抗惊厥药均可引起TD。APD主要用于精神分裂症或有精神症状的患者，主要包括典型和非典型两大类。研究表明，服用典型APD的精神病患者TD的患病率为32.4%，服用非典型APD的精神病患者TD的患病率为13.1%[11]。这种差异可能与非典型APD与多巴胺D2受体的亲和力较低、结合时间短，以及5-HT2A/2C受体的相关拮抗作用相关[12-13]。甲氧氯普胺是一种多巴胺拮抗剂，临床应用于严重恶心、呕吐的患者。研究发现CYP2D6基因突变的患者其甲氧氯普胺的代谢能力降低，更易出现TD症状[14]。卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸钠、苯妥英钠等抗惊厥药均与TD相关，具体机制可能与增加乙酰胆碱酯酶活性和影响多巴胺通路有关[15]。左旋多巴诱导的运动障碍可发生在帕金森病患者中，尤其是早发性帕金森病。除此之外，抗组胺药、抗胆碱能药物、抗抑郁药、抗焦虑药、锂剂、兴奋剂等药物均与TD相关[16-17]。
2.2 发病机制
TD的具体发病机制尚不明确，目前主要存在三种假说：多巴胺受体超敏学说、氧化应激学说和突触可塑性失调学说。长期阻断多巴胺受体可能导致D2受体逐渐上调，并伴有突触后多巴胺受体超敏。该理论可解释TD的某些特征，如随着DRBA剂量的增加，症状暂时减轻，突然停药症状加重[18]，但不能解释TD的慢性病程(多巴胺受体超敏性的发展在几天至几周内发生，TD在数月至数年后发展)。DRBA使用过程中产生的氧化应激反应，可能导致神经元损伤和退行性变。在接受DRBA治疗的患者中，多巴胺神经元每10年损失15%，明显高于自然状态下的5%，提示DRBA可加速多巴胺神经元损失[19-20]。氧化应激可能需积累数月至数年才可以观察到临床变化，这与TD发展的进程一致。突触可塑性是指突触通过某些机制调节神经递质传递的能力，由胆碱能、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)能和多巴胺能系统共同调节，被认为是许多运动障碍的基础，如亨廷顿病、抽动障碍和左旋多巴诱导的运动障碍[18]。长期使用DRBA可导致突触可塑性失调，产生异常不自主运动。总体来说，多巴胺受体超敏反应仍然是目前最为广泛接受的发病机制假说。
3. 遗传学研究
部分患者服用APD数十年后未产生TD，而有的患者仅数月即可产生TD症状，说明遗传因素在TD的发生中发挥一定作用。2018年，Zai等[21]的一项系统性回顾研究将TD相关基因大致分为以下六类：(1)药物代谢酶相关基因：CYP1A2、CYP2D6；(2)多巴胺通路相关基因：DRD2、DRD3、COMT、VMAT2；(3)GABA通路相关基因：SLC6A1、GABRB2、GABRG3；(4)5-羟色胺通路相关基因：HTR2A、HTR2C；(5)氧化应激相关基因：MnSOD、GSTM1、NQO、NOS3；(6)突触可塑性相关基因：GRIN2B、BDN。其中，研究热点为编码细胞色素氧化酶和多巴胺受体的相关基因。
CYP2D6基因(ID：1565；5.35 kb at22q13.2)编码细胞色素氧化酶P450 2D6，参与APD及其他TD高风险药物的代谢，有100多个等位基因变异。Koola等[22]研究发现，TD发生风险与CYP2D6基因的代谢能力相关。据文献报道，与TD相关的CYP2D6基因突变位点包括rs16947、rs1135840、rs5030656、rs1065852、rs28371706、rs28371725、rs35742686、rs3892097和rs5030655[23](表 1)。其他细胞色素氧化酶，如CYP1A2、CYP3A5，也参与某些APD的代谢，尚未作为TD的危险因素进行广泛研究。2021年，Vaiman等[24]对编码多巴胺受体基因的相关研究进行了归纳整理，目前与TD相关的基因包括DRD1 rs4532 (A/G)、DRD2 rs6277(C/T)、rs6275(C/T)、rs1800497(C/T)TaqIA多态性、rs1079597 (A/G) TaqIB多态性、rs1799732(141CIns/Del)、rs1045280 (C/T)、DRD3 rs905568(C/G)(表 2)。VMAT2基因(ID：6571；38.4 kb at10q25.3)编码VMAT2。Tsai等[25]在精神分裂症患者中发现了rs2015586、rs2015586和rs36224A与TD关联，其中rs36224 A被认为对TD具有保护作用[26]。HTR2A基因(ID：3356；65.5 kb at13q14.2)编码5-羟色胺2A受体，通过影响钙电流的变化调节多巴胺释放。研究发现，rs6313(T102C)、rs6311(A1438G)和rs6314(H452Y) 可能与TD相关[21]。HTR2C基因(326 kb atXq23)编码5-羟色胺2C受体，以色列首次报道了女性TD患者的Ser23Cys基因多态性[27]。SOD2基因(93.5 kb at6q25.3) 编码锰超氧化物歧化酶，作为线粒体中的一种抗氧化酶，在神经发育中发挥重要作用。HSPG2基因(115 kb at1p36.12)编码硫酸乙酰肝素蛋白多糖2，参与组成血脑屏障。Syu等[28]发现了rs2445142与TD的关联，以色列和欧洲的两项研究验证了这一发现[29]，该结果在2018年的一项荟萃分析中得到进一步证实[30]。
表 1 CYP2D6基因与TD相关的变异[23]基因 核苷酸突变 蛋白质变异 功能 rs16947 2851C＞T R296C 正常(野生型) rs1135840 4181G＞C S486T 正常 rs5030656 2616delAAG K281缺失 下降 rs1065852 100C＞T P34S 下降 rs28371706 1022C＞T T107I 下降 rs28371725 2851C＞T R296C 下降 rs35742686 2550delA 259移码 无 rs3892097 1847G＞A 剪接/169移码 无 rs5030655 1708delT 152移码 无 TD: 迟发性运动障碍 表 2 编码多巴胺受体的候选基因作为TD风险预测因子的相关研究[24]基因 编码蛋白 位置 变异 是否与TD风险相关 样本来源 DRD1 多巴胺D1受体 5q35.2 rs4532(A/G) 是 亚洲 DRD2 多巴胺D2受体 11q23.2 rs6277(C/T) 是 荷兰和比利时 rs6275(C/T) 是 荷兰和比利时 否 - rs1800497(C/T) TaqIA多态性(是) 美国 否 - rs1079597(A/G) TaqIB多态性(是) 美国 rs1799732(141CIns/Del) 是 日本 是 荷兰和比利时 rs1800498(T/C) 否 - rs1801028(C/G) 否 - rs1045280(C/T) 是 中国 DRD3 多巴胺D3受体 3q13.31 rs6280(C/T) 否 中国 rs905568(C/G) 是 美国 rs9817063(T/C) 否 - rs2134655(G/A) - - rs963468(G/A) - - rs324035(C/A) - - rs3773678(C/T) - - rs167771(A/G) - - rs11721264(G/A) - - rs167770(A/G) - - rs9633291(T/G) - - rs1800828(G/C) - - DRD4 多巴胺D4受体 11p15.5 rs3758653(T/C) - - rs1800955(T/C) - - TD: 同表 1；-：缺少相关数据 遗传学研究与临床研究相结合，有助于识别TD的遗传危险因素，提示可能的病理生理机制。目前涉及表观遗传学、基因表达和全基因组测序的相关研究比较匮乏，现有5项关于TD患者的全基因组关联分析(genome-wide association study，GWAS)研究[24]，详见表 3。较早的GWAS研究提示了SLC6A11、GABRB2、GABRG3、ZNF202、HSPG2与TD的相关性[31-33]。2021年，Levchenko等[34]研究发现，FOXP1基因与TD具有相关性，特别是口面部TD。既往研究表明，FOXP1涉及中脑多巴胺神经元的分化和纹状体中等棘状神经元的分化[35-36]，不但与精神障碍相关[37-38]，还与语言障碍、智力残疾和行走困难等表型相关[39]。Lim等[40]通过对东亚、欧洲和非洲裔美国人进行了迄今为止最大规模的TD相关GWAS研究，确定了肿瘤坏死因子受体超家族成员1B(TNFRSF1B)、红细胞膜蛋白区带41L2(EPB41L2)和钙结合螺旋结构域1(CALCOCO1)的TD风险。未来需更多大样本研究进一步验证这些发现，同时需投入更多研究阐明各种TD易感性标志物之间是否具有协同作用。
4. 评估与诊断
由于对TD缺乏足够的认识，临床上常将TD误诊为精神疾病，为此开具的APD可能使患者病情进一步恶化，TD的明确诊断是防止此类问题发生的必要条件。美国国立精神卫生研究所(National Institute of Mental Health，NIMH)研发的异常不自主运动量表(abnormal involuntary movement scale，AIMS)，可对TD患者进行简要评估和诊断[41]。
临床上常用的TD诊断标准为Schooler-Kane标准[42]：(1)至少有3个月的APD服用史；(2)经AIMS评估，表现为至少1个部位的中度不自主运动(AIM≥3分)，或至少2个部位的轻度不自主运动(AIMS≥2分)；(3)排除其他可能导致不自主运动的疾病。推荐的评估频率：服用典型APD的患者每6个月1次，服用非典型APD的患者每12个月1次。若患者存在有TD其他危险因素，则推荐监测更为频繁：服用典型APD的患者每3个月1次，服用非典型APD的患者每6个月1次[43]。
5. 预防与治疗
TD治疗比较困难，预防至关重要[44]。首先，临床医生应了解TD高风险药物，充分评估长期用药的必要性，在开具此类药物之前，与患者及其家属讨论风险与获益，应用低TD风险药物的最低有效剂量。其次，在治疗前和治疗过程中，进行AIMS评估，以便早期发现异常不自主运动并及时处理[45]。对于无精神障碍且停用APD后不会使其症状恶化的患者，可在数周或数月内尝试缓慢、逐步减少药物剂量。然而，对于大多数精神分裂症患者，停止APD后疾病复发风险增加，其不是最佳选择。从典型APD转换为低D2受体亲和力的非典型APD(如氯氮平或喹硫平)可有效改善症状，但可能需数月或数年时间。
VMAT2抑制剂通过阻止多巴胺被包装进突触小泡，减少纹状体中突触前多巴胺输出，从而减少不自主运动。丁苯那嗪(tetrabenazine，TBZ)作为早期的VMAT2抑制剂，在20世纪50年代被批准用于治疗亨廷顿病。2017年，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)先后批准氘丁苯那嗪(deutetrabenazine，DBZ)、缬苯那嗪(valbenazine，VBZ)用于治疗TD。目前，DBZ、VBZ被视为TD的一线治疗药物(A级证据)[46-47]。2020年，美国精神病学协会(American Psychiatric Association，APA) 建议与APD治疗相关的中重度或致残性TD患者使用VMAT2抑制剂治疗，结合患者意愿和社会功能损害情况，轻度TD患者也可考虑接受VMAT2抑制剂治疗[48]。DBZ、VBZ在给药频率和剂量及不良反应方面存在轻微差异[49-50](表 4)。尽管DBZ和VBZ可延长心电图QT间期，但在推荐剂量的预期浓度下并不显著，先天性长QT间期综合征或与QT间期延长相关的心律失常患者应尽量避免使用。一项为期72周的临床研究表明，VBZ具有良好的耐受性，在接受治疗超过1年的成人患者中，TD持续改善[51]。值得一提的是，目前针对此两种药物的研究分别来源于各自的安慰剂对照研究，暂时无针对DBZ与VBZ的“头对头”临床试验，且缺乏此两种药物的长期双盲安慰剂对照数据，建议后续的临床试验开展此方向相关研究。此外，目前所有研究均针对TD患者开展，未来的研究应聚焦于长期服用APD的精神病患者早期引入VMAT2抑制剂，以延迟TD的发病或进展[52]。
VMAT2抑制剂 起始剂量(mg) 最大剂量(mg) 半衰期(h) 给药频率 不良反应 丁苯那嗪(TBZ) 12.5 150 5~7 3次/d 直立性低血压、胃肠运动障碍、鼻塞、抑郁、锥体外系不良反应 氘丁苯那嗪(DBZ) 12 48 9~10 2次/d 头痛、嗜睡、帕金森病 缬苯那嗪(VBZ) 40 80 15~22 1次/d 头痛、嗜睡、静坐不能、口干 VMAT2：囊泡单胺转运体2 除VMAT2抑制剂外，还推荐其他TD治疗药物，主要包括氯硝西泮、金刚烷胺和银杏叶提取物。一项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验中，使用氯硝西泮的患者TD症状评分降低39%；不良反应方面，19例患者中，6例出现镇静，3例出现共济失调；在5名长期随访的受试者中，5~8个月均显示出耐受性[53]。两项随机交叉试验研究显示，金刚烷胺可显著改善患者的TD症状，且均无不良事件报告[54-55]。国内一项随机双盲安慰剂对照研究共纳入157例TD患者，应用银杏叶提取物组51% 的患者TD症状改善＞30%，且未出现不良反应，而安慰剂组仅为5%[56]。同样，维生素E和维生素B6作为抗氧化剂，在改善TD症状方面也显示出很好的疗效，但均需大剂量应用。总体来说，由于支持证据有限且存在相关药物不良反应，不常规推荐氯硝西泮、金刚烷胺、银杏叶提取物、维生素B6、维生素E用于治疗TD，对于VMAT2耐受或无效的患者，可考虑短期使用(B级、C级证据)[47]。
肉毒毒素局部注射对局灶型肌张力障碍具有较好的治疗效果，其选择性地作用于胆碱能神经末梢，抑制乙酰胆碱释放，从而引起注射部位肌肉松弛，改善局部症状。苍白球内深部脑刺激(deep brain stimulation in globus pallidus，GPi-DBS)治疗TD的证据以病例报道为主，目前两项随机试验证实了GPi-DBS的治疗效果，患者症状改善范围从41.5%~71%不等[57-58]。对于症状严重的难治性TD，可考虑应用GPi-DBS(C级证据)[47](表 5)。
治疗方法(最大日剂量) 作用机制 不良反应 证据级别 典型APD转为非典型APD 低D2受体亲和力 - - 氯硝西泮(4.5 mg) GABA能(GABAA受体) 镇静、共济失调、跌倒风险 B级 金刚烷胺(400 mg) NMDA受体拮抗剂 失眠、便秘、头晕、认知损害 C级 银杏叶提取物(240 mg) 抗氧化剂 - B级 维生素E(1600 IU) 维生素B6(1200 mg) TBZ(150 mg) VMAT2抑制剂 直立性低血压、胃肠运动障碍、鼻塞、抑郁 B级 DBZ(48 mg) 头痛、嗜睡、帕金森病 A级 VBZ(80 mg) 头痛、嗜睡、静坐不能、口干 A级 BTX 阻断神经肌肉接头乙酰胆碱释放 注射部位肌无力 - GPi-DBS 刺激苍白球深部 平衡障碍 C级 TD：同表 1；APD：抗精神病药物；TBZ：丁苯那嗪；DBZ：氘丁苯那嗪；VBZ：缬苯那嗪；BTX：肉毒毒素；GPi-DBS：苍白球内深部脑刺激；-：同表 2；VMAT2:同表 4 6. 小结与展望
TD是临床常见的致残性运动障碍，长期服用DRBA诱发TD的机制可能与突触后多巴胺受体超敏相关。遗传因素在TD的发生中发挥一定作用，研究证实多种基因与TD的发生风险相关，其中CYP2D6基因和DRD系列基因研究最热。未来需对其他TD相关基因投入更多研究，如HTR2A、HTR2C、VMAT2、MnSOD、HSPG2，同时需开展更多TD患者的全基因组测序和基因表达研究，阐明不同易感基因的协同作用。TD管理和治疗难度大，预防至关重要，两种新型VAMT2抑制剂——DBZ和VBZ是一线治疗药物，对于VMAT2抑制剂禁忌或治疗效果不佳者可考虑选择二线治疗药物，主要包括氯硝西泮、金刚烷胺和银杏叶提取物。除此之外，肉毒毒素局部注射和GPi-DBS也有助于改善TD患者症状。未来研究可向长期服用APD的精神病患者中早期引入VMAT2抑制剂，关注其疗效及进展。
作者贡献：王喜喜负责查阅文献、撰写论文；万新华负责修订、审校论文。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 CYP2D6基因与TD相关的变异[23]
基因 核苷酸突变 蛋白质变异 功能 rs16947 2851C＞T R296C 正常(野生型) rs1135840 4181G＞C S486T 正常 rs5030656 2616delAAG K281缺失 下降 rs1065852 100C＞T P34S 下降 rs28371706 1022C＞T T107I 下降 rs28371725 2851C＞T R296C 下降 rs35742686 2550delA 259移码 无 rs3892097 1847G＞A 剪接/169移码 无 rs5030655 1708delT 152移码 无 TD: 迟发性运动障碍 
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表 2 编码多巴胺受体的候选基因作为TD风险预测因子的相关研究[24]
基因 编码蛋白 位置 变异 是否与TD风险相关 样本来源 DRD1 多巴胺D1受体 5q35.2 rs4532(A/G) 是 亚洲 DRD2 多巴胺D2受体 11q23.2 rs6277(C/T) 是 荷兰和比利时 rs6275(C/T) 是 荷兰和比利时 否 - rs1800497(C/T) TaqIA多态性(是) 美国 否 - rs1079597(A/G) TaqIB多态性(是) 美国 rs1799732(141CIns/Del) 是 日本 是 荷兰和比利时 rs1800498(T/C) 否 - rs1801028(C/G) 否 - rs1045280(C/T) 是 中国 DRD3 多巴胺D3受体 3q13.31 rs6280(C/T) 否 中国 rs905568(C/G) 是 美国 rs9817063(T/C) 否 - rs2134655(G/A) - - rs963468(G/A) - - rs324035(C/A) - - rs3773678(C/T) - - rs167771(A/G) - - rs11721264(G/A) - - rs167770(A/G) - - rs9633291(T/G) - - rs1800828(G/C) - - DRD4 多巴胺D4受体 11p15.5 rs3758653(T/C) - - rs1800955(T/C) - - TD: 同表 1；-：缺少相关数据
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表 3 关于TD患者的全基因组关联分析研究[24]
年份(年) 基因 样本来源 2008 SLC6A11，GABRB2，GABRG3 日本 2010 ZNF202 美国 2011 HSPG2 日本 2021 FOXP1 俄罗斯 2021 TNFRSF1B，EPB41L2，CALCOCO1 东亚、欧洲和非洲裔美国人 TD: 同表 1
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VMAT2抑制剂 起始剂量(mg) 最大剂量(mg) 半衰期(h) 给药频率 不良反应 丁苯那嗪(TBZ) 12.5 150 5~7 3次/d 直立性低血压、胃肠运动障碍、鼻塞、抑郁、锥体外系不良反应 氘丁苯那嗪(DBZ) 12 48 9~10 2次/d 头痛、嗜睡、帕金森病 缬苯那嗪(VBZ) 40 80 15~22 1次/d 头痛、嗜睡、静坐不能、口干 VMAT2：囊泡单胺转运体2
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治疗方法(最大日剂量) 作用机制 不良反应 证据级别 典型APD转为非典型APD 低D2受体亲和力 - - 氯硝西泮(4.5 mg) GABA能(GABAA受体) 镇静、共济失调、跌倒风险 B级 金刚烷胺(400 mg) NMDA受体拮抗剂 失眠、便秘、头晕、认知损害 C级 银杏叶提取物(240 mg) 抗氧化剂 - B级 维生素E(1600 IU) 维生素B6(1200 mg) TBZ(150 mg) VMAT2抑制剂 直立性低血压、胃肠运动障碍、鼻塞、抑郁 B级 DBZ(48 mg) 头痛、嗜睡、帕金森病 A级 VBZ(80 mg) 头痛、嗜睡、静坐不能、口干 A级 BTX 阻断神经肌肉接头乙酰胆碱释放 注射部位肌无力 - GPi-DBS 刺激苍白球深部 平衡障碍 C级 TD：同表 1；APD：抗精神病药物；TBZ：丁苯那嗪；DBZ：氘丁苯那嗪；VBZ：缬苯那嗪；BTX：肉毒毒素；GPi-DBS：苍白球内深部脑刺激；-：同表 2；VMAT2:同表 4
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