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Oral Anticoagulation Therapy Increased the Incidence of Abnormal Uterine Bleeding in Patients with Thrombophilia: A Single-center Retrospective Study
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摘要:目的 探讨女性易栓症患者口服抗凝治疗期间异常子宫出血(abnormal uterine bleeding，AUB)的发生率及其不良影响。方法 以2013年1月—2023年5月于北京协和医院血液内科出凝血疾病门诊就诊，并接受口服利伐沙班或华法林抗凝治疗的女性易栓症患者为研究对象。回顾性收集抗凝治疗前及治疗后患者的一般临床资料及AUB情况，并根据抗凝治疗药物不同将患者分为利伐沙班治疗组和华法林治疗组。采用广义估计方程分析女性易栓症患者抗凝治疗前后AUB的发生率，探讨不同抗凝治疗药物对AUB发生率的影响。结果 共入选符合纳入与排除标准的女性易栓症患者106例，相较于用药前，AUB的发生率显著增加(56.6%比26.4%, P＜0.001)，以月经过多(48.1%)和经期延长(21.7%)为主要临床表现。相较于华法林，利伐沙班更易导致AUB(OR=3.3，95% CI: 1.5~7.4，P=0.003)。在发生月经过多和经期延长的54例患者中，72.2%(39/54)采取了干预措施，其中经期暂停服用抗凝药是主要干预措施(37.0%)，相较于华法林治疗组，利伐沙班治疗组患者更易在经期停药(OR=10.4，95% CI: 1.2~87.2，P=0.019)。结论 口服抗凝治疗可显著增加女性易栓症患者AUB的发生风险，且利伐沙班相关AUB的发生风险明显高于华法林。Abstract:Objective To investigate the incidence and adverse effects of abnormal uterine bleeding (AUB) during oral anticoagulation therapy in women with thrombophilia.Methods The female patients with thrombophilia who received oral anticoagulation therapy with rivaroxaban or warfarin in the Department of Hematology of Peking Union Medical College Hospital from January 2013 to May 2023 were selected as the study subjects. Their demographic characteristics, disease related data and AUB before and after anticoagulant therapy were retrospectively collected. The patients were divided into rivaroxaban treatment group and warfarin treatment group according to anticoagulant drugs. The generalized estimating equation was used to analyze the difference in the incidence of AUB before and after anticoagulant therapy, and explore the effect of different anticoagulant therapy on AUB.Results A total of 106 female patients with thrombophilia were included, and we found that oral anticoagulation significantly increased the incidence of AUB (56.6% vs. 26.4%, P < 0.001), predominantly characterized by excessive menstruation (48.1%) and prolonged periods (21.7%). Rivaroxaban was more likely to cause AUB than warfarin (OR=3.3, 95% CI: 1.5-7.4, P=0.003). Of the patients who experienced excessive menstruation and prolonged periods, 72.2%(39/54) required intervention, with suspension of anticoagulants during menstruation as the main intervention (37.0%). The patients taking rivaroxaban were more likely to stop taking them during menstruation compared to those taking warfarin (OR=10.4, 95% CI: 1.2-87.2, P=0.019).Conclusions Oral anticoagulation therapy significantly increased the incidence of AUB in women with thrombophilia and the risk of AUB associated with rivaroxaban was significantly higher than that with warfarin.
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经过一天烈日的炙烤，住院部外面的地表温度已经高达40 ℃，进进出出需要加强监护的患者还在不断增加，面对监护室内堆积如山的病患，大家的心情已经烦躁不安。高速周转的病房似乎又经历了一波“大洗牌”，病床上躺着不同的面孔，交班正仔细且有序地进行着。“号外……又有新病人要从急诊科转入，目前鼻导管10 L/min吸氧中，呼吸困难，需要重新评估插管指征......”值班护士小罗一边接听着电话，一边冲大家喊道。此刻空气仿佛凝住了一般，最尴尬的事情莫过如此——在交班时要来病人。“大家先交班，速战速决，准备收病人......”作为今天当值的高年资主治医师，我立刻说道。
伴随着转运车的声音，病人送来了，大家立刻围了上去，按照平时标准动作过床、吸氧、完成心电监护连接。我走到病床边，那是一位白发苍苍、胸前皮下还隐约有一枚“勋章”的爷爷，一看心电监护，我本能地反应那枚东西应该是心脏永久起搏器。为了判断病人意识及症状，我拍了拍老人肩膀，问道：“爷爷，您知道这是在哪儿吗？”老人没有回答，但是眼睛在不停地转动，嘴巴似乎要表达什么，带着一点儿北方口音，但听得不太清楚。我瞬时像明白了什么，于是俯下身去对着他的耳朵大声喊道：“爷爷，您知道这是在哪儿吗？您是不是听得不太清楚？”老人摇了摇头，又点了点头。
此时，我身旁一位经验丰富的“老医生”冲我扬了扬手中的听诊器听筒，我第一反应是她要听诊，于是连忙说道：“我来吧。”但她却直接把听头给爷爷戴上了，并对着听筒大声说道：“老爷子，这样能听清吗？”老人喃喃地回答：“听清了，听清了……”慢慢地，他紧崩的神情似乎也逐渐舒展开来。经过一系列问诊和针对性的处理后，爷爷慢慢睡着了。
病人急性呼吸窘迫的病因尚未完全明确，依然有病情随时加重的危险，依照惯例，我们立即联系家属了解老人的病史并进行谈话签字。通过与家属充分沟通，我们了解到了爷爷的慢性病史以及本次发病的诱因，还得知爷爷听力不好，这几天辗转各大医院，一直没休息好，病情也越来越重了。好在经过我们悉心的治疗和照顾，两周后爷爷终于出院了！
门诊复诊时，我看到爷爷耳朵上多了一副助听器，便打趣道：“爷爷，现在声音清楚多了吧？”爷爷笑着回答：“这玩意儿还是没有你们给我戴的东西听得清楚。”我和家属听完都哈哈大笑起来……
后记
听诊器的发明已有近200年的历史，其除了可以帮助医生完成重要的听诊检查外，在某些情况下还可以成为与病人沟通的桥梁。从法国医生雷奈克为了诊治患者，第一次提出“听诊器”的概念，到吴孟超院士在冬天查房时先用双手捂热听诊器再为患者听诊，再到为了能让患者听清楚，发现听诊器的新用途……不同听诊器的故事中，有不同的主人公以及不同的场景，但伴随的都是那份来自医生的爱，那份给予患者温暖的爱。病人与医生之间的第一步，是沟通，是了解，但病人在任何时候和任何状态下，都一定是需要帮助的那个人。任何人在面对身体的病痛时，或是因为没有足够专业的知识，或是因为疾病带来的切肤之痛，无论是酸胀、麻木、疼痛、无力，还是其他任何一种异样的感觉，都会让其内心产生对于异常表现的无限猜测以及随之而来的焦虑、恐慌。初入医学院时的我，心里想的只是如何掌握高精尖的各种医学技术，如何把病看好。进入医院工作多年以后，特别是在经历新型冠状病毒感染疫情后，我深切地体会到，不管医生的技术有多精湛，医疗水平有多高超，医生的关怀和援助永远都是病人最坚实的情感堡垒。治病一定是依靠科学，但让病人感觉到舒服却更需要医生对于患者那颗帮助的心。从医和患这层关系构建起来的那一刻起，他们就不该是对立的，而是共生的，更是共情的，感同身受、同气连枝才是医治疾病的起点，更是每一个合格医生毕生追求的终点。
临床医生正如其名字一样，需要站在床边仔细观察病人。观察的目的除正确诊断病情外，更重要的是察觉病人最需要的帮助是什么。故事中的老人一直处于听不清周围声音的状态，这时候病人可能会感到恐惧与烦躁，甚至会导致病情恶化，而一次仔细的观察就能够使问题迎刃而解。一个小小的听诊器，以及听诊器带来的这份“逆向思维”，彰显的不仅是一种临床采集病史的技巧，更是医生把心打开，试图去侧耳倾听病人诉说的耐心，以及尽其所能去关爱病人的慈悲。
因此，听诊器的故事，讲述的不是一种疾病的诊断，更不是一个病例的转归，听诊器联通的亦非症状与诊断，心跳与鼓膜，而是受伤的心和呵护的手，告诉我你哪里不舒服，我一定会想办法听到你的诉说，也一定会陪着你直到疾病消散。把痛苦告诉我，把希望传给你，这才是听诊器的真正意义所在，才是医生和病人最正确的相处方式。一如美国医生特鲁多对医生这个职业的经典描述——有时是治愈，常常是帮助，总是去安慰！
作者贡献：张文静负责数据收集、统计分析及论文撰写；朱铁楠、李魁星负责论文选题设计及修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 易栓症患者用药前后AUB发生情况(n=106)
AUB(abnormal uterine bleeding): 异常子宫出血
Figure 1. The occurrence of abnormal uterine bleeding in patients with thrombophilia before and after medication(n=106)
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图 2 华法林治疗组与利伐沙班治疗组用药前后AUB发生情况比较(n=106)
AUB: 同图 1
Figure 2. The comparison of abnormal uterine bleeding before and after medication between warfarin treatment group and rivaroxaban treatment group(n=106)
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图 3 52例正在接受华法林或利伐沙班治疗的患者PBAC情况
PBAC(pictorial blood loss assessment chart)：月经失血评分
Figure 3. The menstrual blood loss score of 52 patients treated with warfarin or rivaroxaban
表 1 106例易栓症患者一般临床资料
Table 1 Clinical information of 106 patients with thrombophilia
指标 华法林治疗组
(n=43)利伐沙班治疗组
(n=63)年龄(x±s，岁) 33.4±8.1 34.1±7.6 体质量指数(x±s，kg/m2) 22.9±3.1 21.7±3.4 易栓症类型[n(%)] 遗传性蛋白S缺乏症 3(7.0) 4(6.3) 遗传性蛋白C缺乏症 4(9.3) 8(12.7) 遗传性蛋白S和蛋白C联合缺乏症 1(2.3) 3(4.8) 抗凝血酶Ⅲ缺乏症 8(18.6) 8(12.7) 抗磷脂抗体综合征 15(34.9) 6(9.5) 骨髓增殖性肿瘤 4(9.3) 12(19.0) 阵发性睡眠性血红蛋白尿 1(2.3) 2(3.2) 白塞病 0(0.0) 1(1.6) 特发性血栓栓塞症 7(16.3) 19(30.2) 妇科原发病[n(%)] 无 33(76.7) 40(63.5) 子宫肌瘤或息肉 6(14.0) 14(22.2) 子宫内膜异位症 0(0) 4(6.3) 多囊卵巢综合征 1(2.3) 4(6.3) 子宫腺肌症 3(7.0) 5(7.9) 卵巢囊肿 3(7.0) 2(3.2) 已生育[n(%)] 28(65.1) 43(68.3) 规律性生活[n(%)] 25(58.1) 29(46.0) 
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表 2 月经过多和经期延长产生的不良后果及其处理方式(n=54)
Table 2 The adverse consequences and treatments of hypermenorrhea and menostaxis(n=54)
不良后果及其处理方式 华法林治疗组
(n=13)利伐沙班治疗组
(n=41)P值 不良后果 贫血 6(46.2) 24(58.5) 0.434 日常生活不便 5(38.5) 20(48.9) 0.516 频繁更换卫生巾 8(61.5) 31(75.6) 0.478 医院就诊 5(38.5) 18(43.9) 0.730 需医疗干预 7(53.8) 32(78.0) 0.152 处理方式 暂停服用抗凝药 1(7.7) 19(46.3) 0.019 减少抗凝药剂量 2(15.4) 12(29.3) 0.475 补充铁剂治疗 2(15.4) 14(34.1) 0.301 植入宫内节育器 0(0.0) 3(7.3) 1.000 止血药/止血剂 2(15.4) 3(7.3) 0.584 子宫切除术 0(0.0) 1(2.4) 1.000
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