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Computer-aided Diagnostic Methods for Medial Degeneration in Non-inflammatory Aorta Based on Multi-stained Pathological Images
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摘要:目的 探讨建立非炎性主动脉中膜变性(medial degeneration, MD)患者多种染色病理图像计算机辅助诊断模型的可行性。方法 回顾性收集2018年7—12月首都医科大学附属北京安贞医院诊治胸主动脉瘤及夹层患者非炎性病变的主动脉手术标本病理切片。将其以400倍率扫描为全视野数字图像(whole slide image, WSI)后由2名病理科医师对病变进行标注。按6:1的比例将标注后的WSI图像随机分为训练集和测试集。采用训练集数据对SE-EmbraceNet进行训练，构建多种染色病理图像MD多分类[包括层内型黏液样细胞外基质聚集(intralamellar mucoid extracellular matrix accumulation，MEMA-I)、穿透型黏液样细胞外基质聚集(translamellar mucoid extracellular matrix accumulation，MEMA-T)、弹力纤维断裂和/或缺失(elastic fiber fragmentation and/or loss，EFFL)和平滑肌细胞核缺失(smooth muscle cell nuclei loss，SMCNL)]模型，并采用准确率、灵敏度、精确率、F1值对模型的分类效果进行评价。结果 共入选符合纳入和排除标准的胸主动脉瘤及夹层患者非炎性主动脉病变手术标本病理切片530张。总提取5265组图像，每组均包含同一病变部位HE染色、特殊染色(弹力纤维/VanGieson、Masson、阿辛蓝/过碘酸雪夫)及平滑肌肌动蛋白5种染色病理图像。其中，训练集图像4513组，包括SMCNL 987组、EFFL 2013组、MEMA-I 1337组及MEMA-T 176组；测试集图像752组，包括SMCNL 166组、EFFL 335组、MEMA-I 222组及MEMA-T 29组。模型在测试集中显示出良好的MD分类性能，整体准确率为96.54%(726/752)。其中，对EFFL的识别能力最强，准确率、灵敏度、精确率和F1值均≥98.51%，其次为SMCNL，各评价指标均≥97.59%，亦具有较好的分类能力。结论 本研究构建的基于多种染色病理图像MD分类模型具有较高的分类准确性和较好的泛化能力，有望应用于非炎性主动脉病变的辅助诊断。Abstract:Objective To explore the feasibility of establishing a computer-aided diagnostic model of multi-stained pathological images in patients with non-inflammatory aortic medial degeneration(MD).Methods In this study, pathological sections of aortic surgical specimens for non-inflammatory lesions from patients with thoracic aortic aneurysms and dissections were retrospectively collected at the Beijing Anzhen Hospital, Capital Medical University from July to December 2018. The lesions were scanned under ×400 magnification as whole slide images(WSI) and then annotated by two pathologists. The annotated WSI images were randomly split into training and test sets in a 6:1 ratio. SE-EmbraceNet was used to train the data to construct a multi-classification model for MD of multi-stained pathology images, including intralamellar mucoid extracellular matrix accumulation (MEMA-I), translamellar mucoid extracellular matrix accumulation (MEMA-T), elastic fiber fragmentation and/or loss(EFFL) and smooth muscle cell nuclei loss (SMCNL). The classification effect of the model was evaluated based on the test set data, and the results were expressed in terms of accuracy, sensitivity, precision, and the F1 value.Results Totally 530 pathological slides of non-inflammatory aortic lesion surgical specimens from patients with aortic aneurysm and dissection were included. Extracted 5265 sets of images, each containing 5 stained pathological images of the same lesion site: HE staining, special staining (elastic fiber/VanGieson, Masson, Alcian blue/periodic acid Schiff) and smooth muscle actin staining. There were 4513 sets of training images, including 987 SMCNL, 2013 EFFL, 1337 MEMA-I, and 176 MEMA-T; and 752 test images including 166 SMCNL, 335 EFFL, 222 MEMA-I, and 29 MEMA-T. The overall performance of the model in the test set showed good results, with an accuracy of 96.54%(726/752). The model had the best classification performance for EFFL, with accuracy, sensitivity, precision, and F1 value all ≥98.51%. The model also had a great classification ability for SMCNL, with all evaluated indexes≥97.59%.Conclusion The multi-stained pathology image-based MD classification model constructed in this study has high classification accuracy and good generalization ability, which has the potential to be applied to assist in the diagnosis of the non-inflammatory aortic lesion.
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20世纪初期，中国的公共卫生事业刚刚起步，感染性疾病是主要的致死和致残性疾病。寄生虫感染是当时严重威胁国人健康的地方流行性疾病。北京协和医学院(Peking Union Medical College, PUMC)是我国现代医学高等教育的重要起源机构，在成立之初即把感染性疾病的诊疗和研究作为主要的临床和科研方向之一。“北京协和医学院”在不同历史时期的中文名称有所差异，但其英文缩写均为“PUMC”，因此下文采用该英文缩写进行表述。
邮政通信是当时人们主要的沟通交流方式，明信片是集地址和交流内容为一体的通信载体，通过明信片可追溯这一时期医学家之间的交流信息。本文通过分析两枚PUMC早年寄出的明信片上的信息，探索两位寄生虫学家的科研轨迹。
1. PUMC医学寄生虫学专业早期历史
PUMC医学寄生虫学专业成立于1920年，当时称为“病理学系寄生物学组”，创始人为美国寄生虫学先驱——Ernest C.Faust(佛斯特)教授。其后，Henry E.Meleney(梅亨利)、许雨阶(Oo-kek Khaw)、Reinhard Hoeppli(何博礼)教授均加入到研究团队中。1931年徐锡藩(Hsü H.F.)进入PUMC，任医学寄生虫学专业研究员。何博礼进行了华支睾吸虫与胆管癌的病因学研究，并发现了血吸虫病著名的Hoeppli现象。佛斯特和梅亨利、许雨阶等专家在中国和东亚地区开展广泛的寄生虫学研究，并于1924—1927年，在Am J Hyg杂志以专题论文系列丛刊形式发表了在日本血吸虫、华支睾吸虫等方面的重要研究成果，并集结成专著[1-2]。这些突出的研究成果使得PUMC成为当时具有国际影响力的医学寄生虫学临床研究和教学机构。
2. 旧明信片上的PUMC寄生虫学家
2.1 梅亨利及其在日本血吸虫领域的研究成果
明信片1加盖了北京(PEKING)1926年10月7日邮戳，从PUMC寄至美国加州大学伯克利分校，收件人为动物学系的Charles A.Kofoid博士(图 1A)。明信片的背面印有PUMC内科学系，时间为1926年10月6日，通信内容：您发来的(论文或专著)复印件收到，感谢您的关注，手写签名为Henry E.Meleney(图 1B)。PUMC的时任内科学系主任为Oswald H.Robertson(骆勃生)教授，其对感染性疾病一向十分重视。梅亨利为骆勃生领导的内科学系的重要成员，并于1920—1927年任PUMC内科学系副教授[3]。此明信片的收件人Charles A.Kofoid博士(1865—1947)为著名的动物学家，研究方向为鞭毛藻类的分类[4]。Kofoid同时还研究中文古籍善本，并将其收藏捐献给了加州大学伯克利分校东亚图书馆[5]。
回顾文献发现，1922年，佛斯特和梅亨利首次对中国的日本血吸虫病进行了系统研究[1]。他们通过在江苏、浙江和广东开展实地调查，明确了日本血吸虫感染在中国的地理分布，认为长江流域是日本血吸虫病的主要流行区域，确定了6处血吸虫感染地方病流行地域，包括苏州—嘉兴、芜湖、九江、武汉、孝感和常德—岳阳，首次绘制了日本血吸虫在中国流行区域的地图。1924年，佛斯特和梅亨利在Am J Hyg杂志以专题论文系列丛刊形式发表了专著Studies on Schistosomiasis japonica，内容包括：日本血吸虫病的研究历史；日本血吸虫的形态、生物学和生活史；日本血吸虫在宿主体内的移行；东方国家日本血吸虫的中间宿主；日本血吸虫在东方国家的分布；血吸虫病的病理学；血吸虫病的临床和实验室表现；血吸虫病的特异性治疗；血吸虫病的预防等。专著首次系统报道了我国当时日本血吸虫感染的流行病学数据(估测中国感染者人数约为200万)，描述了日本血吸虫病的生物学特征以及临床、病理学特征，提供了典型的临床病例资料，展示了PUMC医学寄生虫学专家在日本血吸虫病领域的研究成果，是血吸虫研究和防治的经典著作和重要文献。梅亨利首次发现了湖北钉螺(Oncomelania hupensis)是苏州及周边区域日本血吸虫的中间宿主，在绍兴地区则为片山钉螺(Katayama nosophora)。在血吸虫防治领域，梅亨利也进行了深入阐述，包括锑制剂的应用以及防疫管理，他认为像日本那样消灭钉螺的预防方法在中国可能并不现实，而应采取粪便排泄物管控和对水稻田作业农民采取皮肤保护措施。PUMC医学寄生虫专业团队这些重要的研究成果为血吸虫病的诊疗和防控提供了重要科学依据[1, 4]。
2.2 徐锡藩及其在华支睾吸虫领域的研究成果
明信片2加盖了北平(PEIPING)1934年3月8日邮戳，从PUMC寄至美国伊利诺伊大学Henry B.Ward教授(图 2A)。明信片的背面印有中国北平PUMC，时间为1934年3月8日，通信内容：感谢收到您寄来的令人感兴趣的(论文或专著)复印件，手写签名为H.F.Hsü(图 2B)。
回顾文献发现，徐锡藩曾于1933年在《中华医学杂志(英文版)》寄生虫专刊发表3篇论文，分别为蛔虫食管腺、人和犬寄生线虫的形态学特征以及犬感染麦地那龙线虫相关内容，单位为PUMC病理学系寄生虫专业[6-8]。李雍龙[9]在《中国医学寄生虫学发展简介(有史—1949年)》一文中提及，徐锡藩等(1933年)在北京的犬体内发现麦地那龙线虫，因此可以明确H.F.Hsü即为徐锡藩的英文名。明信片的收件人Henry B.Ward教授，于1930年曾发表关于红鲑方面的研究论文[10]。
徐锡藩教授是我国著名寄生虫学专家、线虫学研究奠基人之一[11]，一生致力于寄生虫学科研和教学。徐锡藩1904年出生于浙江黄岩，1924年考入厦门大学预科，1925年进入动物学系学习，大学期间获得陈嘉庚奖学金。1929年大学毕业后，受聘于中国科学社生物研究所，赴四川省西部调查生物分布情况，这是我国学者首次独立在四川开展生物学考查和研究。1931年徐锡藩进入PUMC，任医学寄生虫专业研究员。1932年，徐锡藩和张孟闻合作发表了论文“四川两栖类略记”，文中记载了四川两栖动物的物种分布[12]。1934年，徐锡藩赴瑞士纽沙德尔(Neuchatel)大学研究寄生虫，并于1935年获科学博士学位。1936—1941年兼任中国大学①教授、生物系主任。
① 孙中山于1921年创办的国民大学，1949年停办部分院系后合并到华北大学和北京师范大学
1936年起，徐锡藩对华支睾吸虫的生物学、中间宿主、流行病学等进行了深入细致的研究，并与许雨阶合作发表论文Studies on certain problems of Clonorchis sinensis[13]，论述了华支睾吸虫的幼虫包囊形态及其中间宿主。作者发现，华支睾吸虫的第二中间宿主仅限于鲤亚科的鱼类。1937年徐锡藩和周钦贤二位PUMC寄生虫学专家通过实地考察撰写了《广州中华分支睾吸虫病研究》一文，发表于《公共卫生月刊》[14]。这是华支睾吸虫流行病学研究的重要文献，为广州开展该病的防控提供了理论参考。该文指出华支睾吸虫病在广东省最为普遍，报道了广东居民感染华支睾吸虫的患病率以及第一中间宿主田螺和第二中间宿主鲤鱼的感染情况，指出广州的华支睾吸虫感染与当地居民喜食鱼生关系密切。尤为重要的是，该文提出了广东华支睾吸虫病的防控建议，除传统的粪便消杀处理和灭螺外，还强调了禁售和禁食鱼生的重要性。其后，徐锡藩对华支睾吸虫幼虫的形态和发育又进行了深入研究，并给出重要补充[15]。1938年徐锡藩对肝脏寄生虫生活史的研究成果发表于《静生生物调查所汇报》系列期刊Bulletin of the Fan Memorial Institute of Biology Zoological Series[16]。1939年徐锡藩获得中华教育文化基金董事会科学研究奖励金，该奖项授予在自然科学或应用研究领域确有成绩或发明的研究者，评选严格、宁缺毋滥，因此很多年度为空缺。1927—1939年的13年间仅有9人获奖，其中寄生虫学领域仅徐锡藩一人获得该奖项。静生生物调查所也是由中华教育文化基金董事会创建，《静生生物调查所汇报》是我国现代生物学的重要期刊之一。
1954年，徐锡藩受聘于美国爱荷华大学医学院，1961年任疾病预防系教授，主要从事血吸虫免疫学和疫苗研究[17]。徐锡藩教授身在国外依然关心祖国的公共卫生事业，多次撰文在国外杂志上宣传新中国血吸虫病防治的伟大成就。1972年，徐锡藩教授受中华医学会邀请在上海考察血吸虫病防治工作。1979年，中国科学院邀请徐锡藩教授在北京、上海、无锡等地作血吸虫免疫研究学术报告。徐锡藩教授1931年入职PUMC，55年后再次成为PUMC的一员。1986年，PUMC授予徐锡藩名誉教授一职，以表彰其在华支睾吸虫和血吸虫研究及防治领域作出的重大贡献。1990年2月，徐锡藩教授在美国爱荷华城病逝。
3. 小结
两枚旧明信片带我们认识了两位在我国寄生虫学领域作出重大贡献的医学家。通过回顾其研究经历和成果，我们感受到了他们全心服务病患的高尚医德和严谨治学的科学精神，这也正是协和精神的重要体现。
作者贡献：汪昊、孙中杰负责模型构建、测试及论文撰写；董方、陈东负责切片审阅及论文设计、修订；梁志勇、万涛负责论文审校；连国亮、龚珊珊负责资料收集与数据整理；季君予、秦曾昌负责技术支持。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 同一病变部位5种不同染色的中膜变性病理图像(×20)
A.常规HE染色；B.弹力纤维/VanGieson(弹力/VG)染色示弹力纤维呈黑色，断裂、排列紊乱(箭头)；C.阿辛蓝/过碘酸雪夫(AB/PAS)染色示黏液聚集呈蓝色(箭头)；D.Masson染色示胶原纤维呈蓝色(黑色箭头)，肌纤维呈红色(红色箭头)；E.平滑肌肌动蛋白(SMA)染色示平滑肌纤维呈棕黄色(箭头)
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图 3 模型对测试集主动脉中膜变性病理图像的四分类结果
SMCNL: 平滑肌细胞核缺失；EFFL: 弹力纤维断裂和/或缺失；MEMA-I: 层内型黏液细胞样细胞外基质聚集；MEMA-T: 穿透型黏液样细胞外基质聚集
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