8号染色体三体(trisomy 8，T8)是一种罕见的染色体数目异常，由于减数分裂或有丝分裂期染色体分离错误或三体自救所致，多见于髓系恶性血液病尤其骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)患者中。T8首次报道于1971年^[1]，1984年范先阁等^[2]发现了1例T8引起脑发育不全的病例，此为T8在国内的首次报道；1999年日本学者Nawata首次报道了1例具有白塞病(Behçet's disease，BD)表现(临床表现为口腔与生殖器溃疡、皮疹、反复发热)的T8病例，并认为T8与BD具有一定关联^[3]。BD是一种病因尚不明确的自身免疫性血管炎，以反复口腔、生殖器溃疡为主要临床特征，随病情反复发作，可累及眼、皮肤、神经等多个器官/系统，常发生于20~40岁成人。目前，呈BD样表现的T8(Behçet's disease like trisomy 8，T8-BD)患儿仍较少。本文基于吉林大学第一医院、复旦大学附属儿科医院、中国医学科学院北京协和医院诊治T8-BD患儿的临床资料及文献复习结果，对此类患儿的临床特征进行总结，以期为临床诊疗提供参考。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

本研究为回顾性分析。研究对象包括两部分，其一为2016年1月至2022年6月吉林大学第一医院、复旦大学附属儿科医院、中国医学科学院北京协和医院住院治疗的所有T8-BD患儿。纳入标准：(1)BD诊断标准符合国际共识^[4]，即满足以下6项中的任意3项：①复发性阿弗他口炎：每年至少发作3次；②生殖器溃疡：常伴瘢痕；③皮肤病变：坏死性毛囊炎、痤疮、结节性红斑；④眼部症状：前葡萄膜炎、后葡萄膜炎、视网膜血管炎；⑤神经系统表现：孤立性头痛除外；⑥血管表现：静脉血栓、动脉血栓、动脉瘤；(2)T8的诊断标准：通过外周血染色体核型分析、骨髓核型分析或测序法(高通量测序法)进行基因/染色体畸变检测证实存在3条8号染色体。排除标准：年龄＞18岁。

同时，以“Behçet's disease ” “Behçet's syndrome” “Behçet's disease-like syndrome”及“myelodysplastic syndrome” “trisomy 8” “chromosomal abnormalities”为检索词检索PubMed；以“白塞病”“白塞综合征”“白塞病样综合征”和“8号染色体”“骨髓异常增生”“染色体异常”为检索词检索中国知网及万方数据库，检索期限为1978年3月年至2022年10月。筛选文献中符合条件的T8-BD患儿。

本研究已通过吉林大学第一医院伦理审查委员会批准(审批号：20K013-001)，并豁免患儿及其监护人知情同意。

1.2   研究方法

通过查阅住院病历或文献收集所有T8-BD患儿的临床资料，主要包括：(1)一般资料：性别、起病年龄(BD症状出现时的年龄)、诊断方式、确诊BD/T8/恶性血液病时的年龄等；(2)症状与体征：如口腔溃疡、外阴溃疡、皮肤病变、血管病变、消化系统症状等；(3)发育情况：如特殊面容、发育迟缓、智力障碍、关节畸形等；(4)辅助检查：如血细胞、炎症指标、免疫球蛋白、补体、抗核抗体(antinuclear antibody，ANA)等；(5)治疗药物：免疫抑制剂、恶性血液病治疗情况；(6)预后：生存或死亡。

1.3   统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行数据整理和统计学分析。计数资料以频数和/或百分数表示。

2.   结果

共纳入吉林大学第一医院、复旦大学附属儿科医院、中国医学科学院北京协和医院住院治疗的T8-BD患儿6例。诊断方式：外周血染色体核型分析3例(图 1)，骨髓核型分析1例，高通量测序法进行基因/染色体畸变检测2例。5例反复出现口腔外阴溃疡，4例合并恶性血液系统疾病[包括MDS、再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)、急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)]，2例为肠道BD，2例以周期热样表现起病，1例合并手指畸形和银屑病。血液学指标：白细胞中位数为6.4×10⁹/L[范围：(5.3~12.87)×10⁹/L]，血红蛋白中位数为112 g/L(范围：65~166 g/L)，血小板中位数为120×10⁹/L[范围：(35~364)×10⁹/L]，C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)中位数为22.69 mg/L(范围：7.4~130 mg/L)，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)中位数为35 mm/h(范围：28~70 mm/h)。

图  1  1例T8-BD患儿(病例4)染色体核型分析图

T8：8号染色体三体；BD：白塞病

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经检索共获得154篇T8-BD相关文献，阅读全文后，共10篇文献中的研究对象为儿童(T8-BD患儿13例)。13例患儿均以口腔或外阴溃疡起病，8例同时伴发热，7例出现胃肠道病变；合并恶性血液病10例，其中8例合并MDS，2例合并AML。

结合本文报道及文献检索结果，共发现19例T8-BD患儿。其中男性4例，女性15例；中位起病年龄为8岁(范围：0~16岁)。(1)临床症状与体征：口腔溃疡18例(94.7%)，外阴溃疡11例(57.9%)；发热11例(57.9%)，有周期热样表现4例[1例既往被拟诊为周期热综合征(病例2)]；有皮肤病变7例(36.8%)，其中结节性红斑3例、脱屑样皮损2例(其中1例为银屑病)、下肢溃疡1例、不详1例；有关节症状3例(15.8%)；合并血液系统疾病14例(73.7%)，包括MDS 10例、AML 3例、AA 2例；存在消化道病变9例(47.4%)，主要症状为腹痛或腹泻(7例)，其中1例接受选择性回盲部切除和回肠造口术，术后结肠镜检查未见肠溃疡复发(病例13)；脑脊液压力升高1例(5.3%，病例3)；静脉血栓2例(10.5%)；14例提及眼部表现的患者中仅1例出现双侧葡萄膜炎(病例19)。(2)发育异常：发育迟缓5例(26.3%)，关节畸形3例(15.8%)，特殊面容1例(5.3%)。(3) 辅助检查：血细胞减少11例(57.9%)；CRP升高11例(57.9%)；ESR升高9例(47.4%)。对于免疫表型，ANA异常2例；补体升高2例，免疫球蛋白升高3例。(4)治疗：接受糖皮质激素治疗11例(57.9%)，采用传统免疫抑制剂治疗9例(47.4%)，采用生物制剂、接受造血干细胞移植各6例(31.6%)，接受化学药物治疗3例(15.8%)。(5)预后：截至2022年10月，本文报道6例患儿的中位随访时间为7个月(范围：3~81个月)，文献检索的13例患儿缺乏随访时间信息。19例患儿共死亡4例，均合并恶性血液病，其中由于肿瘤晚期多器官衰竭死亡1例，造血干细胞移植前因感染死亡1例，造血干细胞移植后由于感染死亡2例。19例T8-BD患儿的详细临床资料见表 1^[5-14]。

表  1  19例T8-BD患儿临床特征

指标	1*	2*	3*	4*	5*	6*	7[5]	8[6]	9[7]	10[8]	11[8]	12[8]	13[9]	14[10]	15[11]	16[12]	17[13]	18[13]	19[14]
一般情况
性别	女	女	女	男	男	女	女	女	女	男	男	女	女	女	女	女	女	女	女
起病年龄(岁)	14	7	12	11	15	8	10	4	4	6	6	0	11	16	5	14	5	14	4
诊断BD时年龄(岁)	15	13	13	13	15	13	14	4	6	6	6	1.5	18	16	11	14	13	14	-
诊断T8时年龄(岁)	15	13	14	13	15	13	14	4	7	6	6	1.5	18	16	11	14	11	14	-
合并恶性血液病	N	N	AML	AA	MDS、AA	MDS	MDS	MDS	AML	MDS	MDS	MDS	MDS	MDS	MDS	AML	N	N	N
诊断恶性血液病时年龄(岁)	-	-	14	7	14	13	14	4	7	6	6	3	18	15	11	15	-	-	-
症状及体征
口腔溃疡	Y	Y	Y	Y	Y	N	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y
外阴溃疡	Y	Y	Y	Y	Y	N	Y	N	N	N	N	N	Y	Y	Y	Y	N	Y	N
皮肤病变	银屑病	脱屑样皮损	N	N	N	N	N	结节性红斑	N	N	N	下肢溃疡	N	具体不详	N	N	结节性红斑	N	结节性红斑
发热	N	Y	N	N	Y	Y	N	Y	N	Y	Y	Y	Y	N	Y	Y	N	N	Y
周期热	N	Y	N	N	Y	N	N	Y	N	N	N	N	N	N	Y	N	N	N	N
眼部病变	N	N	N	N	N	N	-	N	N	-	-	-	-	N	N	N	N	N	Y
消化道病变及位置	-	-	溃疡，回盲部	-	-	炎症，左半结肠	-	溃疡、横结肠、升结肠	溃疡，回盲部和乙状结肠之间	溃疡，上消化道	溃疡，食管	溃疡，上消化道	溃疡，盲肠	-	-	溃疡，回盲部	-	-	N
关节炎/ 关节痛	N	N	N	N	N	N	-	-	-	-	-	-	Y	N	Y	-	-	-	Y
血管病变	N	N	门静脉血栓	N	N	N	-	N	-	-	-	-	-	N	N	门静脉、脾静脉血栓	N	-	-
神经系统	N	N	Y	N	N	N	-	N	-	-	-	-	-	-	N	N	-	-	-
肾脏病变	N	N	N	N	N	N	-	-	-	-	-	-	-	-	N	-	N	-	-
发育异常
特殊面容	N	N	N	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	Y	-	-
发育迟缓	N	N	N	-	-	-	-	-	-	Y	Y	Y	-	-	-	-	Y	Y	-
智力障碍	N	N	N	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	N	Y	-
关节畸形	Y	N	N	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	Y	Y	-
褶纹深	Y	N	N	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	Y	-	Y	-	-
胼胝体发育不全	N	N	N	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	Y	-	-
辅助检查
血细胞减少	N	N	N	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	Y	N	Y	N	N	N	N	Y
炎症指标	CRP↑ESR↑	CRP↑ESR↑	CRP↑ESR↑	CRP↑ESR↑	CRP↑ESR↑	CRP↑ESR↑	-	CRP↑	-	-	-	-	CRP↑	-	CRP↑ESR↑	CRP↑ESR↑	-	CRP↑	ESR↑
免疫球蛋白	IgM↑	正常	正常	正常	IgG↑IgA↑	正常	-	正常	-	-	-	-	正常	-	IgE↑	-	正常	-	-
补体	C4↑	C3↑	正常	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	-	正常	-	-	-	-
抗核抗体	阴性	均质型、核点型	颗粒型、胞浆颗粒型	阴性	阴性	阴性	-	阴性	-	-	-	阴性	阴性	-	阴性	阴性	-	-	阴性
治疗及预后
免疫抑制剂	TNFi	TNFi	GC、TNFi、MTX	GC	GC、CsA、沙利度胺	GC、CsA	沙利度胺、Tac	-	Tac、MTX、CsA	GC	GC、TNFi	GC	TNFi、MTX	GC、CsA	-	GC、TNFi、MTX	GC	-	GC、CsA、AZA
血液病治疗	无	无	化学药物治疗	-	-	-	-	HSCT	HSCT、化学药物治疗	HSCT	HSCT	HSCT	HSCT	司坦唑醇、雄激素	-	化学药物治疗	无	无	无
是否死亡	否	否	是	否	否	否	否	否	是	否	是	否	否	否	否	是	否	否	否
T8、BD：同图 1；AML：急性髓系白血病；AA：再生障碍性贫血；MDS：骨髓异常增生综合征；CRP：C反应蛋白，ESR：红细胞沉降率；TNFi：肿瘤坏死因子拮抗剂；GC：糖皮质激素；MTX：甲氨蝶呤；Tac：他克莫司；CsA：环孢素A；AZA：硫唑嘌呤；HSCT：造血干细胞移植；*本文报道病例；“-”：未提及；“↑”表示“升高”；Y表示“有”；N表示“无”

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3.   讨论

早期识别BD患儿可能存在的T8对于疾病管理十分重要，目前T8-BD患儿临床特征相关研究仍较匮乏。本研究在多中心病例基础上，结合文献复习，对19例T8-BD患儿的临床资料进行了总结，结果显示患儿多为女童(78.9%)，最主要的临床特征为口腔溃疡(94.7%)、外阴溃疡(57.9%)、发热(57.9%)；患儿常合并恶性血液病(73.7%)、消化道病变(47.4%)、皮肤病变(36.8%)、发育异常(36.8%)。血液学检查示炎症指标升高，包括CRP升高11例(57.9%)、ESR升高9例(47.4%)。治疗方面，以糖皮质激素治疗(57.9%)、传统免疫抑制剂治疗(47.4%)为主，合并血液恶性者可采取造血干细胞移植。预后方面，19例患儿中，死亡4例(21.1%)均为合并恶性血液病者。

T8的核型为47，XX/XY，+8，可分为完全型和嵌合型。完全型T8是由于染色体在减数分裂期间错误分离导致，具有高度危险性，常在孕早期发生流产或胚胎停育，故存活者绝大多数为嵌合型患者。嵌合型T8为合子后错误，正常核型的胎儿出现染色体分离错误或三体自救所致，在新生儿中的发病率约为1∶50 000~1∶25 000，男性多于女性^[15]。T8导致的发育异常存在显著的个体差异，常见畸形包括特殊面容(如前额隆起、眼距宽等)、智力及发育迟缓、先天性心脏病、泌尿系统发育异常(如肾脏发育不良、尿道下裂或隐睾)、颜面部畸形(如唇腭裂)、骨骼及四肢发育异常(如肘后旋受限、髌骨缺失、手指及脚趾畸形，可伴肌张力减退)等^[16]。患儿的表型由正常至畸变具有高度临床异质性和遗传异质性，暂未明确染色体嵌合比例与表型严重性是否存在相关性。

由于8号染色体上存在调控免疫和炎性反应基因，该染色体表达异常可导致白细胞介素(interleukin, IL)-1β、IL-6等炎症因子水平升高，反复高水平炎症因子刺激可激活中性粒细胞并促进其产生活性氧，从而导致了BD发生与发展。由于染色体分析并非BD的常规检查项目，因此易导致T8未被检出。此外，T8患儿常合并恶性血液病，且血液病患儿最常见的染色体数目异常即为T8，有报道认为血液疾病恶性细胞可能是由三体细胞群发展而来^[17]，这可能揭示了T8增加骨髓恶性肿瘤疾病患病风险的原因。

目前，T8、恶性血液病、BD的内在关联性尚未完全明确。已证实，BD可先于MDS出现，T8是MDS继发BD样表现的危险因素^[18]，且无T8的BD病例亦可继发MDS^[19]。针对我国成人的研究显示^[20]，T8-BD常见的表现依次为口腔溃疡、外阴溃疡、肠道溃疡、皮疹、针刺反应阳性、关节炎；且相较于单纯BD患者，T8-BD中女性更多见，更易出现肠道溃疡和MDS，但其眼部病变相对少见，血红蛋白水平亦更低。另一项报道比较了合并不同疾病T8患者的临床资料后发现^[19]，相较于BD合并MDS患者，T8合并BD-MDS者更易出现回盲部受累，而食管病变少见。

目前，儿童BD合并T8的病例多为个案报道，尚缺少大宗病例研究。本研究基于吉林大学第一医院、复旦大学附属儿科医院、中国医学科学院北京协和医院6例T8-BD患儿的病历资料及文献检索结果，对此类患儿的临床特征进行了初步总结，结果显示19例T8-BD患儿中，女性更常见(78.9%)，与马海芬等^[20]报道的成人T8-BD病例中女性更常见结果相一致(77.3%)。常见的临床表现依次为口腔溃疡(94.7%)、外阴溃疡(57.9%)、发热(57.9%)、消化道疾病(47.4%)、皮肤病变(36.8%)、关节病变(15.8%)、静脉血栓(10.5%)、脑脊液压力增高(5.3%)、眼部病变(5.3%)，亦与成人症状^[20]基本一致。此外，4例患儿具有周期性发热史。我国复旦大学附属儿科医院总结了145例不明原因发热儿童的染色体检测结果，发现8例存在染色体异常，其中2例为T8，此2例患儿均表现为周期性发热并阿弗他口炎，其中1例存在手指屈曲畸形^[21]。吉林大学第一医院诊治的病例中亦发现1例存在手指屈曲畸形，伴深掌纹(图 2)，这与T8所致的骨骼及四肢发育异常相关。有报道提出，T8-BD患者肠道溃疡的内镜下表现不同于典型的巨大椭圆形穿孔溃疡^[22]，可见弥漫性黏膜水肿伴脓性分泌物，组织学检查示非特异性炎症。本研究对19例T8-BD患儿统计后发现，9例存在消化道病变，主要为溃疡，以回盲部和结肠受累居多，但上消化道亦可受累。8.7%~66.2%的BD患儿存在眼部病变^[23]，但T8-BD患儿出现眼部病较少见(本文仅检索到1例)，表现为双眼角膜后沉淀物，右眼虹膜-晶状体粘连，左眼瞳孔闭锁^[14]。19例T8-BD患儿中，14例合并恶性血液系统疾病，其中以MDS最常见(10例)，进一步验证了DB、T8、MDS的密切关系，但具体机制尚需进一步探究。对于BD患儿，临床需重视对T8的识别，当患儿存在不典型表现，如周期热、发育异常、特殊面容、关节畸形、内镜下肠道病变不典型或有恶性血液系统疾病的迹象时，应考虑合并T8的可能性。

图  2  病例1双手大体观

A. 双手屈曲畸形；B. 双手掌纹深

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对于BD合并T8起病时的炎症和免疫表型描述尚缺乏足够的循证医学证据，临床尚无特异性血清学标志物，现有报道多提示为非特异炎症改变。本研究19例T8-BD患儿中，CRP升高11例，ESR升高9例，亦提示呈非特异炎症改变。对于免疫表型，2例ANA异常，2例补体升高，3例免疫球蛋白升高，提示适应性免疫可能在其中发挥了一定作用，但具体机制及其与固有免疫的关联性尚不明确，不排除是由于T8通过异常的抗原呈递、T细胞对抗原的反应异常或T细胞与B细胞相互作用等多种机制引起了免疫失调，进而诱发BD等自身免疫性疾病。需强调的是，若T8-BD患儿存在ANA阳性且合并血细胞减少、发热、口腔溃疡，可能被误诊为其他结缔组织病，进一步明确ANA的抗原类型、补体水平，系统评估皮肤、血液、关节、肾脏等多脏器症状、体征及相应的实验室检查特点，有助于临床鉴别诊断。

对于T8-BD患儿的治疗及临床管理方面，目前尚缺乏可供参考的指南，多根据临床和免疫学表型采取免疫抑制疗法，通常在常规BD治疗的基础上调整剂量或合用生物制剂。由于儿童T8-BD相关的文献资料相对匮乏，其远期预后尚不得知，但从本文所收集的资料来看，合并血液系统疾病者预后相对较差，可能与T8的持续存在可长期对机体免疫学及造血功能产生影响有关。此类患儿单独予以传统药物治疗的效果不佳，早期骨髓或外周血干细胞移植为疾病的完全控制提供了可能性，但亦应综合考虑供受体情况及移植后并发症。本研究病例1和病例2均未合并恶性血液系统疾病，其对免疫抑制剂的反应均较理想，4例死亡病例均合并恶性血液病，亦提示此类患儿预后不良的风险增加。

4.   小结与展望

综上，T8-BD患儿以女童多见，常见的临床症状为口腔溃疡、外阴溃疡、发热，可合并消化道病变、皮肤病变、恶性血液病、发育异常，但亦有部分患儿起病时伴有其他不典型表现，临床医生应注意识别。整体来看，T8-BD患儿预后尚可，但合并恶性血液病者对免疫抑制治疗反应差，死亡风险增高。虽然目前尚无根治T8的方法，但对其患儿的预后评估十分重要。在临床实践中，当儿科医生对BD患儿的临床表现、治疗反应存在疑问时，或可将外周血染色体核型分析纳入进一步评估，以识别是否存在T8。此外，对于T8-BD患儿，若在随访过程中出现恶性血液病的迹象，应及时转诊或行多学科讨论，以尽可能减少诊断和治疗延迟，最大程度改善患儿预后。