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摘要:目的 以美国为参照, 对中国上市的新型抗肿瘤药物现状进行分析, 探索抗肿瘤药物发展趋势, 以期为抗肿瘤药品遴选提供依据。方法 检索美国食品药品监督管理局和我国国家药品监督管理局数据库, 提取中国进口(美国上市)与国产自主研发的新型抗肿瘤药物的药品名称、上市时间、适应证等信息(时间截至2021年4月30日), 并计算中国上市比例。结果 截至2021年4月30日, 美国上市122种新型抗肿瘤药物, 共覆盖14个疾病类型。其中中国进口51种, 中国上市比例为41.80%。大分子单抗类药物中国上市比例最高(46.15%), 其次为小分子靶向药物(44.58%), 抗体药物偶联物中国上市比例最低(15.38%)。我国自2015年以来, 进口新型抗肿瘤药物数量显著增多(70.59%, 36/51), 2015—2021年中国上市比例为50.70%(36/71), 而2010—2014年中国上市比例仅为19.35%(6/31)。中国进口新型抗肿瘤药物共覆盖13个疾病类型, 适应证为中国发病率前5位瘤种的新型抗肿瘤药物的中国上市比例均值为62.15%。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共14种, 包括大分子单抗类药物7种、小分子靶向药物7种, 占我国现有新型抗肿瘤药物的21.54%(14/65)。其中, 2015年以来上市11种(78.57%, 11/14)。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共覆盖8个疾病类型(57.14%, 8/14)。结论 虽然中国新型抗肿瘤药物上市数量与美国仍有一定差距, 但基本可满足临床用药需求。2015年以来, 我国在加速审批、自主创新等方面持续改进。未来应从安全、疗效、经济、临床必要性等多角度对我国已上市药品与未上市药品进行考量, 从而为药品遴选提供依据。Abstract:Objective To explore the trend of antitumor drugs by comparing and analyzing the novel antitumor drugs of China and US, in order to provide a basis for the selection of antitumor drugs.Methods US Food and Drug Administration and China National Medical Products Administration databases were searched, and the drug name, marketing time, indication and other information were collected(as of April 30, 2021). The proportion of listed drugs in China were calculated.Results As of April 30, 2021, there were 122 novel antitumor drugs marketed in the US, covering 14 disease types. Among them, 41.80% (51/122) were marketedin China. The proportion of monoclonal drugs was the highest(46.15%), followed by the small molecule targeted drugs (44.58%), and antibody-drug conjugate (15.38%). The number of novel antitumor drugs increased significantly(70.59%, 36/51) since 2015, and the proportion of listed drug in China from 2015 to 2021 was 50.70%(36/71), while that from 2010 to 2014 was only 19.35%(6/31). China has imported novel antitumor drugs covering 13 disease types. The average proportion of imported novel antitumor drugs for the top 5 tumors in China was 62.15%. A total of 14 novel antitumor drugs have been independently developed in China, including 7 monoclonal drugs and 7 small molecule targeted drugs, accounting for 21.54% (14/65) of the available novel antitumor drugs in China. Among them, 11 drugs (78.57%, 11/14) have been listed since 2015. The indications of novel antitumor drugs independently developed in China cover 8 disease types (57.14%, 8/14).Conclusions There are still gaps between China and US in terms of novel antitumor drugs, but these drugs can basically meet the clinical needs in China. Since 2015, China has made progress in accelerating approval and independent innovation. We should consider the safety, effectiveness, economic and clinical necessity of the listed and unlisted drugs, so as to provide a basis for drug selection in the future.
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Keywords:
- novel antitumor drugs /
- drug selection /
- accessibility /
- China
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研讨式(Seminar)教学法是将“以教师为中心”的传统教学模式转变为“以学生为中心”的新型教学模式,能够充分调动学生的主动性和积极性,加深其对课程内容的理解、培养科研思维及能力,以实现“教”与“学”的双重获益。随着我国医学教育体制改革的发展,以Seminar为代表的教学与科研相结合的模式成为目前主要教学模式[1-4]。然而,Seminar教学法存在流于形式(如变相的问答式教学)、难以保证学生的参与度等不足[5]。案例教学法(case-based learning,CBL)则以典型案例为载体提出问题,引导学生主动学习,加深对基本原理和概念的理解,已广泛应用于医药领域教学实践中[6-9]。然而,典型案例的选取、案例的深度剖析及引导等降低了CBL的实施效果[5]。Seminar教学法与CBL教学法相结合,可提升学生的理论和实践能力,拓展其科研视野, 促进学生按照“理论学习—案例分析—实践思考—知识巩固”这一模式实现专业知识的融会贯通。
新时代背景下的课程思政是积极贯彻习近平总书记在全国教育大会上的重要讲话精神、落实“立德树人”根本任务的重要方式。在临床药理学课程中融入课程思政教学能够培养学生的责任心和高尚医德。目前,抗肿瘤药物的临床药理课程教学中存在学生肿瘤药理专业基础知识薄弱、传统讲授方法导致“教”与“学”分离、教材内容陈旧且滞后、学生积极性不高等问题。因此,本文以部分课程教学为例,探讨“Seminar-CBL-课程思政”创新模式在临床药理学教学实践中的作用,以期激发学生的学习兴趣,培养学生正确的世界观、人生观、价值观,实现“教”与“学”双重目标,为优化临床药理学教育提供借鉴。
1. “Seminar-CBL-课程思政”教学模式
以我国自主研发的创新性抗肿瘤分子靶向药物埃克替尼的临床药动学研究为例,指导学生结合“临床药动学”授课内容及各自研究方向进行自我学习,加深对理论知识点的认识和理解,具体教学步骤如下。
1.1 融合理论知识、结合典型案例开展“Seminar-CBL”教学
教师在提高自身专业素养的同时应转变思维,提倡“以学生为主”的教学模式。首先由授课教师进行基础知识讲解,再由小组代表进行专题汇报讲解,内容包括埃克替尼的药理作用及相关机制,文献的目的、方法、结果、结论等,并就典型案例进行交流,阐述文献思路、指出文献中存在的局限性、提出改进方案、开展自我学习或小组学习。最后,由授课教师对本次研讨中的案例进行指导和纠偏、梳理教材中“临床药动学”相关内容。
1.2 挖掘课程思政要素
在上述“Seminar-CBL”教学基础上,结合我国医药技术的快速发展进程,介绍我国近代自主研发的抗肿瘤分子靶向创新药物埃克替尼,增强学生的民族自豪感和爱国情怀。以埃克替尼的吸收、分布、代谢和排泄存在个体差异,需制订个体化的治疗方案为例,阐述唯物辩证法的观点,在矛盾普遍性原理指导下具体分析矛盾特殊性的唯物主义思想,引导学生树立科学的世界观,强化对祖国医药事业快速发展的人文情怀。在埃克替尼药理作用机制方面,通过讲授开展临床药理学研究中涉及的动物伦理及医学伦理,传递“防病治病、救死扶伤、保护人民健康”的医德医风;通过讲授埃克替尼临床试验中发生的不良事件和及时处置,传递医生、护士、药师、技师等不同科室和专业人员的通力协作精神。
1.3 建立“Seminar-CBL-课程思政”创新模式教学案例库
结合课程特色编写体现临床药理学逻辑特点及课程思政要求的教材,初步建立临床药理学创新授课模式的教学案例库,并成立教学督导组,以创新模式的融入程度、教学方法和思想引导等作为教师教学考核的重要指标。此外,将教学过程中如何体现以下课程思政要素作为重要的考核指标之一,包括但不限于:“诚信守法”的职业规范、“救死扶伤,医者仁心”的医德医风、“科学严谨”的敬业精神、“不惧艰难,勇攀高峰”的创新精神、“大公无私,人民至上”的爱国情怀、“以人为本”的价值体现(人文关怀、用药安全、精准用药)等。
2. 教学效果评价与反馈
2022—2023学年第一学期接受《临床药理学》课程教学的首都医科大学“5+3”一体化2019级共47名学生接受“Seminar-CBL-课程思政”创新模式教学,随机分为5个研讨小组,每组约10名学生。组内成员根据学习成绩及服务意识自荐或推选一名组长,由组长进行任务分工,选择埃克替尼临床药理学研究中的典型案例完成课件制作及主题发言稿。组内成员按照本次研讨的准备程度、语言表达能力、逻辑思维能力及应变能力,选择其中1人作为代表进行汇报展示,全体组员筹划研讨小论文初稿。
教师通过考察学生在检索文献及观点提炼、现场演讲及回答问题、与其他学生交流探讨等方面的能力评价“Seminar-CBL-课程思政”创新模式的教学效果。具体评价方式包括教师评分、学生互评,评审专家现场评价等。具体考核指标主要包括论文讲解的正确性、现场幻灯片制作质量、论文逻辑思路、内容凝练程度、回答问题的贴切度等,最终按照得分高低排名,遴选出综合成绩前三名的研讨小组。同时,教师也可邀请高年资教授担任点评人对案例分析及讨论内容进行提问、补充及学术述评,以考核学生对理论知识的熟悉程度。最后,由教师进行全面总结,提出需要改进的环节。
3. 讨论
“Seminar-CBL- 课程思政”创新模式不仅解决了Seminar模式程序化和学生发言不积极的瓶颈问题,且通过典型案例讲解改进了教师主导的填鸭式教学模式,有助于学生对专业知识的整合和理解,营造多学科交叉的学术交流氛围,激发学生的创新思维,从而提高教学质量。此外,该模式倡导一种平等的互学助学关系,教师和学生是整个课程的“双中心”;同时,这一综合教学模式可实现学生“理论—实践—理论”的环路反馈,即把理论应用于案例实践,再通过案例实践发现理论的适应性和局限性,提升学生对理论的再认识,有助于学生对课堂知识的消化吸收。本研究中,通过小组成员集体查阅文献、梳理文献思路、制作幻灯片并现场汇报等形式进行教学,不仅创新授课形式,让学生亲身参与,且在教学过程中进一步升华了爱国主义教育等思政要素。
目前该模式仍存在一定的局限性:(1)教师方面:课前需精心准备课程内容和推荐授课典型案例、需具备一定专业素养和优秀的主持控场能力、易与课程思政要素(仁爱精神、医德医风等)脱节。(2)学生方面:需遵守研讨规则(如Seminar中不同部分的演讲时间、回答问题的逻辑性和严谨性),主动参与度要求较高,需做好充分的准备并尝试回答专业问题,积极投入自学互学,共同提高研讨会的质量。(3)其他方面:要求师生课上课下保持互动交流、教学设施设置合理(需设置“回”字型座椅便于师生面对面交流探讨)。
本文初步探讨了“Seminar-CBL-课程思政”创新教学模式在提升学生主动学习积极性、提高学生检索文献并汇报展示的能力、凝练“教”与“学”中的课程思政要素(如仁爱精神、创新精神及职业精神等)等方面的关键作用,助力学生对临床药理学知识的融会贯通,未来仍需进一步获取和分析具体评价指标以明确这一创新模式对于提升学生理论及实践能力的重要价值。
作者贡献:孙雯娟负责数据整理、论文撰写;张波指导研究设计,负责论文审阅及修订。利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 中国不同时间段进口的新型抗肿瘤药物占比及上市时间差
上市时间 美国上市(种) 中国进口(种) 上市时间差平均值(年) 中国上市比例(%) 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 2000年以前 0 2 0 2 0 0 0 0 - - 0 - 0 2000—2004年 4 2 2 8 0 1 0 1 3.0 0 50.00 0 12.50 2005—2009年 9 1 0 10 6 2 0 8 3.3 66.67 200 - 80.00 2010—2014年 21 8 2 31 5 1 0 6 5.5 23.81 12.50 0 19.35 2015—2019年 35 9 5 49 18 6 0 24 4.6 51.43 66.67 0 48.98 2020—2021年 14 4 4 22 8 2 2 12 4.2 57.14 50.00 50.00 54.55 合计 83 26 13 122 37 12 2 51 4.1 44.58 46.15 15.38 41.80 “-”表示无法计算 表 2 美国上市的新型抗肿瘤药物中国进口情况[统计时间:2021-04-30]
适应证及药物数量 中国上市药品 中国未上市药品 中国上市比例(%) 中国上市比例排序 血液肿瘤(n=45) 利妥昔单抗 tafasitamab 37.78 12 达雷妥尤单抗 acalabrutinib 维布妥昔单抗 obinutuzumab 贝林妥欧单抗 isatuximab 泽布替尼 bosutinib monohydrate 达沙替尼 elotuzumab 维奈克拉 carfilzomib 芦可替尼 copanlisib 吉瑞替尼 duvelisib 伊布替尼 selinexor 伊马替尼 umbralisib tosylate 来那度胺 enasidenib mesylate 普乐沙福 glasdegib maleate 尼洛替尼 idelalisib 克唑替尼* ivosidenib 纳武利尤单抗* pomalidomide 帕博利珠单抗* pentostatin midostaurin panobinostat lactate romidepsin ponatinib hydrochloride cedazuridine/decitabine belantamab mafodotin ibritumomab tiuxetan gemtuzumab ozogamicin polatuzumab vedotin moxetumomab pasudotox inotuzumab ozogamicin 呼吸系统肿瘤(n=31) 吉非替尼 trilaciclib dihydrochloride 58.06 8 厄洛替尼 necitumumab 阿法替尼 tepotinib 达可替尼 selpercatinib 奥希替尼 brigatinib 克唑替尼 lurbinectedin 塞瑞替尼 capmatinib 阿来替尼 lorlatinib 普拉替尼 entrectinib 达拉非尼* cemiplimab 曲美替尼* ipilimumab 依维莫司 ramucirumab 贝伐珠单抗 larotrectinib 西妥昔单抗 帕博利珠单抗 纳武利尤单抗 度伐利尤单抗 阿替利珠单抗 乳腺癌(n=17) 阿贝西利 alpelisib 52.94 9 哌柏西利 margetuximab 马来酸奈拉替尼 tucatinib 拉帕替尼 ribociclib succinate 帕妥珠单抗注射液 talazoparib tosylate 恩美曲妥珠单抗 sacituzumab govitecan 曲妥珠单抗 fam-trastuzumab deruxtecan 阿替利珠单抗* pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase 帕博利珠单抗* 泌尿系统肿瘤(n=16) 依维莫司 temsirolimus 62.50 6 培唑帕尼 tivozanib 阿昔替尼 erdafitinib 索拉非尼 cabozantinib 舒尼替尼 avelumab 仑伐替尼* enfortumab vedotin 阿替利珠单抗* 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 皮肤肿瘤(n=16) 维莫非尼 sonidegib 37.50 13 曲美替尼 vorinostat 达拉非尼 vismodegib 帕博利珠单抗 cobimetinib 纳武利尤单抗* binimetinib 阿替利珠单抗* encorafenib romidepsin cemiplimab avelumab ipilimumab 消化系统肿瘤(n=12) 瑞戈非尼 panitumumab 58.33 7 贝伐珠单抗 encorafenib 曲妥珠单抗 ramucirumab 西妥昔单抗 ipilimumab 帕博利珠单抗 larotrectinib 纳武利尤单抗 厄洛替尼* 肝胆系统肿瘤(n=10) 仑伐替尼 pemigatinib 70.00 4 索拉非尼 ipilimumab 瑞戈非尼 ramucirumab 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 阿替利珠单抗* 妇科肿瘤(n=7) 奥拉帕利 rucaparib camsylate 71.43 3 尼拉帕利 larotrectinib 仑伐替尼* 贝伐珠单抗* 帕博利珠单抗* 骨与软组织肉瘤(n=6) 依维莫司 olaratumab 50.00 10 地舒单抗 tazemetostat hydrobromide 培唑帕尼* pexidartinib 内分泌系统肿瘤(n=6) 索拉非尼 vandetanib 66.67 5 仑伐替尼* larotrectinib 曲美替尼* 达拉非尼 神经内分泌肿瘤(n=5) 依维莫司 100 1 瑞戈非尼 瑞派替尼 舒尼替尼 阿伐替尼 中枢神经系统肿瘤(n=4) 依维莫司 naxitamab 50.00 10 贝伐珠单抗* dinutuximab 头颈部肿瘤(n=3) 纳武利尤单抗 100 1 西妥昔单抗* 帕博利珠单抗 生殖系统肿瘤(n=2) capromab pendetide 0 14 rucaparib camsylate *国内已上市但未批准相应适应证的药品 表 3 中国自主研发的新型抗肿瘤药物上市情况
适应证及药品数量 药品名称 NMPA批准上市时间(年) 呼吸系统肿瘤(n=7) 埃克替尼 2014 阿美替尼 2020 重组人血管内皮抑制素 2006 安罗替尼 2018 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 替雷利珠单抗 2019 血液肿瘤(n=4) 西达本胺 2014 信迪利单抗 2018 卡瑞利珠单抗 2019 替雷利珠单抗 2019 消化系统肿瘤(n=4) 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 阿帕替尼 2019 呋喹替尼 2018 乳腺癌(n=3) 伊尼妥单抗 2020 吡咯替尼 2018 西达本胺 2014 泌尿系统肿瘤(n=3) 安罗替尼 2018 特瑞普利单抗 2020 替雷利珠单抗 2019 头颈部肿瘤(n=3) 尼妥珠单抗 2017 卡瑞利珠单抗 2019 特瑞普利单抗 2020 皮肤肿瘤(n=1) 特瑞普利单抗 2020 骨与软组织肉瘤(n=1) 安罗替尼 2018 NMPA:国家药品监督管理局 表 4 PD-1单抗类药物适应证比较
类别 免疫检查点抑制剂 中国NMPA批准的适应证* 美国FDA批准的适应证# 中国自主研发 信迪利单抗 霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌 未上市 替雷利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌 未上市 卡瑞利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌、鼻咽癌 未上市 特瑞普利单抗 黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌 未上市 中国进口 帕博利珠单抗 黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤、细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定肿瘤、微卫星不稳定的结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌、默克尔细胞癌、肾上皮细胞癌、子宫内膜癌、高肿瘤突变负荷肿瘤、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌 纳武利尤单抗 非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃腺癌及胃与食管交界处腺癌、恶性胸膜间皮瘤 不可切除的黑色素瘤、黑色素瘤辅助治疗、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定的结直肠癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃癌及胃与食管癌交界处肿瘤 *数据来源于中国NMPA说明书;#数据来源于美国FDA说明书;PD-1:程序性死亡[蛋白]-1;NMPA:同表 3;FDA:食品药品监督管理局 -
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