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Coronary Aneurysm-like Dilation with Stenosis, Anti-phospholipid Antibody Syndrome, Nephrotic Syndrome, and Polycystic Kidney: A Case Report
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摘要: 患者青年男性，早发心肌梗死，合并多囊肾，存在肾病综合征及抗磷脂抗体综合征，冠状动脉造影示多支冠状动脉瘤样扩张伴狭窄闭塞，植入支架后出现支架内反复再狭窄。抗磷脂抗体综合征为反复冠状动脉血栓形成的危险因素，且可累及肾脏并导致肾病综合征，而遗传性多囊肾可有肾病综合征临床表现且可因基因异常合并动脉瘤样病变。遗传因素、免疫因素、代谢因素等均参与其中，经多学科讨论并结合随诊结果，考虑患者为结缔组织病继发抗磷脂抗体综合征、肾病综合征和冠状动脉病变，针对原发病治疗后患者症状及指标均好转。本例患者的诊治拓宽了临床医师对年轻患者冠状动脉疾病背后病因的认识，也体现了多学科诊疗临床思维的重要性。Abstract: Here we report a case that a young man had early onset myocardial infarction. Coronary angiography showed coronary aneurysm-like dilation and thromboembolism. After stents were implanted, his condition was complicated with repeated stent restenosis. Polycystic kidney, nephrotic syndrome and antiphospholipid antibody syndrome were also present. Antiphospholipid antibody syndrome, a risk factor for recurrent coronary thrombosis, can lead to nephrotic syndrome. Polycystic kidney can be characterized by nephrotic syndrome and may be combined with aneurysmal lesions due to genetic abnormalities. According to the multidisciplinary discussion and follow-up results, the patient was diagnosed as connective tissue diseases and secondary anti-phospholipid antibody syndrome, nephrotic syndrome, and coronary artery lesions. The patient's symptoms improved after treatment for the original disease. The management of this patient broadened our understanding of the etiology of coronary artery disease in young patients and demonstrated the importance of multidisciplinary clinical thinking.
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粪菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)[1]作为一种将健康供者粪便中的功能菌群分离并移植至患者肠道内，以重建患者体内菌群构成，从而达到疾病治疗目的的新技术，近10年来发展迅速。现代医学应用FMT治疗疾病的历史可追溯至1958年Eiseman等[2]使用健康人粪菌对4例艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection，CDI)患者进行灌肠治疗，其中3例患者得到康复。2013年，van Nood等[3]通过随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)证明FMT治疗CDI的疗效显著优于万古霉素。同年, 该疗法被写入CDI治疗指南[4]。
虽然FMT作为CDI的重要治疗手段已被美国胃肠病学会写入临床指南，但其在多种疾病(如溃疡性结肠炎[5-7]、肠易激综合征[8]、代谢综合征[9]、黑色素瘤[10]、放射性肠炎[11]等)中的应用尚处于临床试验阶段。然而，一项新兴诊疗技术的临床应用，不仅取决于其自身疗效，还取决于医生和患者的认知和接受程度。美国一项研究表明，仅12%的患者对FMT有所了解，但当病情需要时，在医生的建议下，77%的患者愿意接受该疗法[12]，这与Zeitz等[13]的研究结果相似，提示医生对该种治疗手段的认知和接受程度在一定程度上会影响患者的认知和接受程度。
作为医生群体的后备力量，医学生对FMT的认知对未来FMT的临床应用极为重要。此外，医学生身体相对年轻、健康，对医院环境熟悉，可成为粪菌供体的重要来源。2019年，我国一项围绕一年级医学研究生群体的调查研究显示，该群体对FMT的认知度普遍较低，近半数(47.76%)学生对FMT完全不了解[14]，但该研究未涉及高年级研究生群体，且未调查医学生群体粪菌捐赠意愿。本研究对不同年级医学生群体关于FMT的认知情况、接受程度及粪菌捐赠意愿展开调查，探讨医学生是否因接受医学教育程度的不同而对FMT存在不同认知，同时为该技术在临床的应用及未来发展提供启发。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
本研究为便利抽样调查，以北京协和医学院-清华大学医学部临床医学八年制2014—2021级医学生为调查研究对象。将研究对象分为3组：正在临床进行实习轮转的2014—2016级医学生为临床组，2017—2018级医学生为过渡组，2019—2021级正在生命学院进行生命学科基础课程学习的医学生为基础组。
本研究已通过中国医学科学院北京协和医院伦理审查委员会审批(审批号：S-K1855)，并征得所有研究对象知情同意。
1.2 问卷设计及发放
问卷内容包括：(1)研究对象性别、所在年级、家庭居住地、父母职业等基本情况。(2)研究对象对FMT的认知程度，并设置5道知识性选择题：①FMT是否可用于治疗非消化系统疾病？②FMT被美国列入治疗哪种疾病的指南？③世界上第一个应用FMT治疗疾病的人是谁？④FMT中粪便来源必须是亲属吗？⑤FMT操作中将粪菌移植入人体肠道的途径有哪些？每题赋值1分，满分5分。(3)研究对象对FMT应用于患者及自身疾病治疗的态度。(4)研究对象健康自我感知和粪菌捐赠意愿。2021年11月起以电子问卷形式对研究对象展开调查。问卷匿名发放，研究对象自愿、独立完成。
1.3 统计学处理
对全部有效问卷采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计数资料以频数(百分数)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法；符合正态分布的计量资料(如知识问答题得分)采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验或方差分析。采用Spearman秩相关法对问卷中健康自我感知与粪菌捐赠意愿二分类变量进行相关性分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 基本情况
本研究共发放问卷210份，回收有效问卷205份，有效回收率为97.6%。所有参与调查的学生中，女生101人，男生104人，83.4%(171/205)的学生家庭居住地为城市，84.9%(174/205)的学生父母双方均非医务人员。
2.2 对FMT的认知程度
85.4 %(175/205)的学生认为自己对FMT仅了解一点或完全不了解，且不同年级学生对FMT的认知程度存在显著性差异(P＜0.001)。35.6%(73/205)的医学生对FMT完全不了解，其中以基础组占比最高，与临床组和过渡组相比，差异均具有统计学意义(59.7%比10.3%，P＜0.001；59.7%比32.0%，P=0.001)。对于5个知识性问题的回答，临床组和过渡组得分均显著高于基础组(2.85±0.78比1.56±1.06，P＜0.001；2.80±0.90比1.56±1.06，P＜0.001)，但临床组与过渡组比较差异无统计学意义(P=0.954)(表 1)。
表 1 不同年级医学生对FMT的认知度选项 临床组
(n=58)过渡组
(n=75)基础组
(n=72)P值 认知程度[n(%)] ＜0.001 非常了解(n=2) 1(1.7) 1(1.3) 0(0.0) 基本了解(n=28) 12(20.7) 13(17.3) 3(4.2) 了解一点(n=102) 39(67.2) 37(49.3) 26(36.1) 完全不了解(n=73) 6(10.3) 24(32.0) 43(59.7) 认知问答得分(x±s) 2.85±0.78 2.80±0.90 1.56±1.06 ＜0.001 FMT: 粪菌移植 2.3 对FMT用于患者疾病治疗的态度
同意将FMT用于患者疾病治疗的学生占77.1%(158/205)。相较于基础组(66.7%)，临床组(82.8%)和过渡组(82.7%)的比例均更高。在同意应用FMT对患者进行治疗的158例学生中，将“临床上有成功应用并达到治疗效果的报道”作为同意原因的比例最高(90.5%, 143/158)，且在各组中均最高；其次是“移植流程规范，粪菌采集操作自动化程度较高”(70.3%，111/158)。7名(3.4%)不同意FMT用于治疗患者的学生中，所有人均将“循证医学证据尚不足”作为反对的理由，其次是“担心感染未知传染病” (57.1%, 4/7)，详见表 2。另有40名(19.5%)学生的态度为“不确定”，提交的陈述性理由包括“采用来源于粪便的治疗让人感觉奇怪”“部分研究表明FMT只有短期疗效，长时间后患者肠道菌群会变回治疗前状态”等。
表 2 不同年级医学生对FMT用于患者疾病治疗的态度及原因分析选项 临床组
(n=58)过渡组
(n=75)基础组
(n=72)1是否同意FMT用于患者疾病治疗？ 同意(n=158) 48(82.8) 62(82.7) 48(66.7) 不同意(n=7) 2(3.4) 1(1.3) 4(5.6) 不确定(n=40) 8(13.8) 12(16.0) 20(27.8) 2同意的原因 ①临床上有成功应用并达到治疗效果的报道
(n=143)46(79.3) 58(77.3) 39(54.2) ②移植流程规范，粪菌采集操作自动化程度较高
(n=111)32(55.2) 49(65.3) 30(41.7) ③存在粪菌库(n=79) 24(41.4) 39(52.0) 16(22.2) ④无其他可用手段的无奈之举(n=34) 11(20.0) 13(17.3) 10(13.9) ⑤其他(n=1) 0(0.0) 0(0.0) 1(1.4) 3不同意的原因 ①循证医学证据尚不足
(n=7)2(3.4) 1(1.3) 4(5.6) ②担心感染未知传染病
(n=4)1(1.7) 1(1.3) 2(2.8) ③技术尚不成熟(n=2) 2(3.4) 0(0.0) 0(0.0) ④原料为粪菌，使人感到难为情(n=1) 0(0.0) 0(0.0) 1(1.4) ⑤其他(n=1) 1(1.7) 0(0.0) 0(0.0) FMT: 同表 1 2.4 对FMT用于自身疾病治疗的态度
同意将FMT用于自身疾病治疗的学生占78.0%(160/205)，临床组、过渡组、基础组占比分别为77.6%、81.3%、75.0%。10名(4.9%，10/205)学生反对FMT用于自身疾病治疗；35名(17.1%)学生态度为不确定。同意FMT用于自身治疗的160名学生中，选择口服胶囊进行FMT的学生占比最高，达75.0%(120/160)，其次是肠镜(67.5%, 108/160)，鼻胃管接受程度相对较低(28.1%, 45/160)；67.3% (138/205)倾向于听医生推荐选择FMT供体来源(表 3)。
表 3 不同年级医学生对FMT用于自身疾病治疗的态度、途径及粪菌供者来源选项 临床组
(n=58)过渡组
(n=75)基础组
(n=72)1是否同意FMT用于自身疾病治疗？ 同意(n=160) 45(77.6) 61(81.3) 54(75.0) 不同意(n=10) 3(5.2) 4(5.3) 3(4.2) 不确定(n=35) 10(17.2) 10(13.3) 15(20.8) 2若同意FMT，将会选择哪些途径？ 口服胶囊(n=120) 34(58.6) 49(65.3) 37(51.4) 肠镜(n=108) 28(48.3) 51(68.0) 29(40.3) 鼻胃管(n=45) 8(13.8) 22(29.3) 15(20.8) 不知道(n=11) 1(1.7) 4(5.3) 6(8.3) 3若同意FMT，将如何选择供体来源？ 医师推荐(n=138) 37(63.8) 56(74.7) 45(62.5) 粪菌库(n=58) 16(27.6) 24(32.0) 18(25.0) 亲属(n=38) 13(22.4) 11(14.7) 14(19.4) 朋友(n=24) 4(6.9) 11(14.7) 9(12.5) FMT: 同表 1 2.5 健康自我感知与粪菌捐赠意愿
自我感知健康的学生占比67.3%(138/205)，愿意捐赠自己粪菌以供患者使用的医学生占比83.7%(169/202)(表 4)。自我感知健康情况与捐赠意愿存在显著正相关(r=0.164，P=0.018)。在不愿意捐赠粪菌的学生中，60.0%(3/5)选择的理由为“对采集粪便样本感到难为情、肮脏、不方便”，其次是“对FMT不感兴趣”(40.0%，2/5)和“FMT循证医学证据尚不足” (20.0%，1/5)。
表 4 不同年级医学生健康自我感知情况及粪菌捐赠意愿选项 临床组
(n=58)过渡组
(n=75)基础组
(n=72)1健康自我感知 健康(n=138) 46(79.3) 43(57.3) 49(68.1) 不健康(n=27) 4(6.9) 15(20.0) 8(11.1) 不确定(n=40) 8(13.8) 17(22.7) 15(20.8) 2是否愿意捐赠粪菌？ 愿意(n=169) 49(84.5) 58(77.3) 62(86.1) 不愿意(n=5) 1(1.7) 3(4.0) 1(1.4) 无所谓(n=31) 8(13.8) 14(18.7) 9(12.5) 3. 讨论
本研究发现，大多数(85.4%)医学生认为自己对FMT仅了解一点或完全不了解，而关于FMT的5道知识性问答题的得分也印证了这一自评结果。本研究中，完全不了解FMT的学生占比为35.6%(73/205)，该结果略优于Wu等[14]在中国低年级医学研究生群体(47.8%)中的调查结果，但显著优于Orduna等[15]在墨西哥社交网络人群(72.0%)中的调查结果，提示医学生对FMT的了解程度高于普通人群。但本研究完全不了解FMT的医学生中，58.9%(43/73)为低年级学生(基础组)，高年级学生(临床组)仅为8.2%(6/73)，说明随着接受医学教育年限的增加，医学生对临床新诊疗技术的了解程度更加深入。
同意FMT用于患者疾病治疗的学生占比为77.1%(158/205)，同意用于自身疾病治疗的学生占比78.0%(160/205)，愿意为患者捐赠自身粪菌者占比83.7%(169/205)，提示相较将FMT操作直接应用于患者治疗，医学生更易于接受自身作为一种治疗方案的探索，包括捐赠自身粪菌及以自身为研究对象的探索。而其较高的捐赠意向，也为FMT相关临床试验在医学院校的开展提供了可能。澳大利亚一项评估消化科医生对FMT看法的问卷调查显示，90.0%的消化科医生推荐CDI患者接受FMT，本研究中低年级医学生(基础组)同意FMT用于患者疾病治疗的比例为66.7%，但中高年级医学生(过渡组和临床组)同意FMT用于患者疾病治疗的比例均超过80%[7]，提示随着临床知识储备程度的加深，医学生对FMT的接受程度呈进一步增长趋势，更接近于临床医生。
有趣的是，基础组学生虽然同意将FMT用于患者及自身疾病治疗比例均最低(66.7%和75.0%)，但相较于用于患者疾病治疗，同意将FMT应用于自身疾病治疗的人数有较大幅度提高，笔者推测，尚未实际接触临床的低年级医学生在面临一项并不十分了解的新技术时，可能因其自身职业属性的特点，作出的决定相对更为保守，但医者的职业奉献精神又决定了他们更愿意通过自身对该技术进行验证后再考虑是否应用于患者。其真实原因仍待后续深入访谈后加以探析。
同意FMT用于患者疾病治疗的158名学生中，将“临床上有成功应用并达到治疗效果”作为同意原因的比例在各组中均最高(临床组、过渡组、基础组中各自所占比例分别为79.3%、77.3%、54.2%)，在7名不同意FMT用于患者疾病治疗的学生中，所有人均将“循证医学证据不足”作为反对的理由，提示当前医学生群体亦十分重视循证医学证据。若在临床实现FMT的应用及推广，以RCT为代表的临床研究是必要且必需的。我国另一项针对844名临床医生群体关于FMT应用的问卷调查结果显示，临床医生最关心的问题是患者对FMT的接受度(79.2%)，反对的理由包括缺乏标准化指南(56.9%)、涉及伦理问题(46.5%)等[16]。本研究中反对/不确定的理由还包括“担心染上其他未知传染性疾病”“采用来源于粪便的治疗让人感觉奇怪”“部分研究表明FMT只有短期疗效，长时间后患者肠道菌群会变回治疗前状态”等，这些顾虑为该技术的未来研究进一步指明了方向，并对临床宣教侧重点具有提示意义。
同意将FMT应用于自身疾病治疗的学生中，选择口服胶囊途径的学生比例最高，达75.0% (120/160)，鼻胃管是最不受欢迎的方式(28.1%, 45/160)，这与Wu等[14]和Park等[17]在患者群体中的调查结果相一致。提示将胶囊作为FMT菌群载体或为该技术改进的一个方向。67.3% (138/205)倾向于听医生推荐来选择FMT的供体来源，低于Park等[17]在美国的一项研究结果(94.0%), 或许与本研究所涉群体即未来有可能成为医生的医学生群体有关，其对FMT供体来源有更多自己的想法与思考。
4. 小结
一项新型临床研究的进行一定程度上取决于该研究在青年医学人群中的认知水平及接受程度，本研究调查表明，多数医学生愿意接受FMT作为治疗时一种探索性的尝试，从而有助于推动FMT相关临床研究在国内的开展。医学生作为具备一定专业知识储备且处于一生中知识更新水平相对较为迅捷的一类人群，未来应重视在该群体中的相关推广工作，增进其对FMT的认知及接受程度，同时能够为新技术的发展与改进带来更多思考和建议。
作者贡献：王宇鑫、郭潇潇负责撰写论文；王宇鑫、杨德彦负责收集资料；郭潇潇、杨德彦、赵久良、蒋颖、胡蓉蓉、沈东超、毛玥莹、王琳参与疾病诊治；郭潇潇、严晓伟指导论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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