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摘要: 骨质疏松症是一种以骨量降低、骨组织微结构损坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身代谢性骨病，而肌少症是以进行性全身肌量减少和功能减退为主要特征的综合征。基于二者共同的病理生理机制及密切相关性，逐渐衍生出“肌少-骨质疏松症”这一概念，以描述肌肉与骨骼同时发生衰减的现象。信号通路作为肌肉与骨骼之间重要的信号传递途径，如发生异常，则会导致肌少-骨质疏松症的发生。因此，本文就Hedgehog、Hippo、mTOR和MAPK等成骨与成肌相关信号通路进行综述，以期为肌少-骨质疏松症的靶向治疗提供新思路。Abstract: Osteoporosis is a systemic metabolic bone disease characterized by decreased bone mass, damage to bone tissue microstructure, increased bone fragility, and susceptibility to fractures, while sarcopenia is a syndrome characterized by progressive reduction in overall muscle mass and functional decline. Based on the common pathophysiological mechanism and close correlation between the two, the concept of "osteosarcopenia" has gradually emerged to describe the simultaneous attenuation of muscles and bones. Signaling pathways serve as important signal transmission channels between muscles and bones, and if abnormal, they can lead to osteosarcopenia. The aim of this article, therefore, is to review the signaling pathways related to osteogenesis and myogenesis, such as Hedgehog, Hippo, mTOR, MAPK, in order to provide new ideas for targeted treatment of osteosarcopenia.
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Keywords:
- myoblast /
- osteogenesis /
- signal pathway /
- osteosarcopenia
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骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨量降低、骨组织微结构损坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身代谢性骨病。而肌少症(sarcopenia，SP)是以进行性全身肌量减少和功能减退为主要特征的综合征，可导致患者身体残疾、生活质量下降及死亡等不良后果。基于二者共同的病理生理机制及密切相关性，逐渐衍生出“肌少-骨质疏松症(osteosarcopenia，OS)”这一概念，以描述肌肉与骨骼同时发生衰减的现象[1]。肌肉与骨骼在位置上毗邻，既可互相释放机械信号以协调骨密度和肌质量，又可分泌如肌抑素、鸢尾素、骨钙素和骨保护素等生化因子相互调节[2]，信号通路作为肌肉与骨骼之间重要的信号传递途径，如发生异常，则会导致OS的发生[3]。因此，本文就Hedgehog(Hh)、Hippo、mTOR和MAPK等成骨与成肌相关信号通路进行综述，以期为OS的靶向治疗提供新思路。
1. Hh信号通路
Hh信号通路是一种高度保守的信号传导通路，主要由Hh配体、贴片受体(patched，Ptch)、平滑受体(smoothened receptor，Smo)、融合抑制因子(suppressor of fused homolog，Sufu)和转录因子(glioma-associated oncogene homolog，Gli)构成[4]。
1.1 成肌方面
Hh信号通路是肌肉早期发育必需的通路之一，且靶向不同的肌纤维群。Hayes等[5]通过使用环巴胺阻断Hh信号通路，发现被阻断Hh信号传导的快速肌肉细胞在胚胎中停止生长，说明Hh信号通路对正常肌球蛋白链的表达至关重要，此外，Hh信号通路传导和层粘连蛋白γa1能够维持肌球蛋白MF20和F310的正常表达，在肌纤维生长过程中协同作用，二者同时缺乏则会引起胚胎中肌肉分化异常。Shh(Sonic hedgehog)是Hh家族成员之一，可与Wnt通路共同参与成肌过程，包括肌源性调节因子的表达、肌谱系细胞发育、存活和增殖以及肌纤维类型的选择[6]。但目前尚无针对两条信号通路之间相互作用的机制研究。Hamilton等[7]研究发现，成人骨骼肌再生期间Shh表达上调，其受体和靶基因Ptc1在再生肌肉中显著增多；若Shh表达受抑制，则会影响肌源性调节因子Myf-5和MyoD的活化，降低胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)表达水平和卫星细胞数量，最终导致肌肉萎缩。此外，Vicario等[8]研究发现，Shh与MAPK/ERK和PI3K/AKT通路的协同作用对肌肉细胞的增殖和分化至关重要，并以类似于IGF-1的方式影响这些途径。Hh信号通路可促进肌肉生长，但由于相关研究有限，激活Hh信号通路尚存在一定的风险，实现对Hh信号通路的精准调控并非易事。
1.2 成骨方面
Hh信号通路在成骨方面同样具有重要作用。首先，Hh信号通路可促进骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)的成骨分化。Ohba等[9]研究发现，重组N末端Shh(shhN)可促进BMSCs的增殖和成骨分化，增强碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)活性、成骨相关基因表达和基质矿化。Hou等[10]研究发现，利拉鲁肽可通过激活Hh信号通路促进成骨细胞MC3T1-E1的增殖和分化，并抑制由血清剥夺诱导的细胞凋亡。此外，Hh信号通路在骨发育和骨修复过程中可与其他信号级联(Wnt、BMP和PTHrP)协同起效，但具体机制目前尚不明确。Zhang等[11]通过敲除小鼠体内Osx-Cre靶向的骨祖细胞和软骨细胞中Smo(Hh通路的关键分子)以灭活Hh信号通路后发现，小鼠的骨形成减少，骨髓脂肪增多，且Hh信号通路可通过上调Wnt信号传导以调节成骨细胞与脂肪细胞的分化。在干预方面，Runt相关转录因子2(Runt-related transcription factor 2，Runx2)作为成骨细胞分化的启动因子，可在成骨细胞分化过程中增强ALP活性和Ⅰ型胶原蛋白(collagen typeⅠ protein，COL1)表达，并上调Shh表达水平[12]。辛伐他汀可增强成骨分化能力，Hh信号通路也参与辛伐他汀诱导的BMSCs骨分化过程，表现为COL1、ALP和骨钙素(osteocalcin, OCN)的表达上调以及ALP活性增加[13]。此外，多种miRNA也参与由Hh信号通路介导的成骨过程，例如，miR-342-3p已被确定为OP治疗剂，可通过下调Sufu以激活Shh信号加速人脐带来源的间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cells，UCMSCs)的成骨分化[14]。这些研究表明Hh信号通路主要通过介导成骨细胞的增殖，然而尚无明确证据显示Hh通路对破骨细胞具有抑制作用。
2. Hippo信号通路
Hippo信号通路是一种进化信号通路，主要由STE20样激酶(mammalian sterile20-like kinase，MST)1/2、肿瘤抑制因子(serine/threonine protein kinase，LATS)1/2、重组人WW结构域结合蛋白(recombin-ant human WW domain-binding protein，WBP) 1、MOB激酶激活剂(recombinant human MOB kinase activator，MOBA)1、Yes相关蛋白(yes-associated protein，Yap)、具有PDZ结合基序转录共激活因子(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，TAZ)以及TEA结构域(TEA domain family member，TEAD)家族成员组成[15]。
2.1 成肌方面
虽然已在体内外肌源性细胞中鉴定出多种Hippo成分，但其在肌肉质量调节中的作用研究较少。但可以明确的是，Hippo信号通路在肌源性细胞及卫星细胞的增殖、分化及死亡等不同生物过程中发挥重要作用。阮凌等[16]研究发现，在小鼠C2C12细胞增殖过程中，Yap Ser127磷酸化较低且Yap定位于细胞核，而在细胞分化后，Yap Ser127磷酸化增加约20倍并由细胞核转移至细胞质。这说明Hippo信号通路的核心效应因子Yap的mRNA和蛋白质表达在肌源性细胞增殖期间上调，在其分化期间下降。Setiawan等[17]研究发现，Yap活性增加可促进卫星细胞活化并扩大卫星细胞衍生的成肌细胞池，也可与TEAD共同激活成肌细胞中的肌特异性胞苷-腺苷-胸苷元素以促进肌肉再生。此外，TAZ对骨骼肌的促进功能虽弱于Yap，但其可通过刺激蛋白质合成来预防药物导致的肌肉萎缩。除单独作用外，Hippo信号通路还可与其他信号通路协同作用调节骨骼肌质量，包括TGF-β途径、Wnt途径、Sonic-Hedgehog途径及Akt-mTOR途径[18]。这表明Hippo信号通路在体外肌肉生成及体内肌肉发育过程中发挥重要作用，未来可针对如何实现Hippo信号通路的精准调控及调控程度开展进一步研究。
2.2 成骨方面
Yap/TAZ作为Hippo信号通路的关键下游效应因子，可通过促进成骨细胞增殖和抑制破骨细胞分化调节骨稳态。但Yap/TAZ在破骨细胞中的作用尚未明确。Yang等[19]研究发现，Yap/TAZ敲除小鼠破骨细胞过度增殖会加速骨量减少。另有研究表明，敲除Yap和TAZ的转基因小鼠由于成骨细胞形成减少以及破骨细胞数量增加导致OP[20]。这说明Hippo信号通路可抑制RANKL诱导的破骨细胞活动，相反，若Hippo信号通路缺失可导致OP发生。而Hippo信号通路抑制破骨细胞分化的机制可能是Yap/TAZ与TGF激酶1(transforming growth factor-β-activated kinase 1，TAK1)结合后共同抑制NF-κB信号传导。Yap/TAZ在促进成骨细胞分化方面同样具有重要作用，Zarka等[21]发现成骨细胞中Yap/TAZ的高表达可增加骨量，而成骨细胞中的Yap/TAZ敲除则会导致OP发生。Yu等[22]研究发现，骨骼干细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α(peroxi-some proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)缺失小鼠会导致TAZ的表达水平降低，进而导致成骨细胞的数量和功能降低。此外，TAZ还可与Runx2等转录因子结合以促进成骨细胞分化。而TAZ和细胞内散乱蛋白(dishevelled，DVL)的相互作用可阻止酪蛋白激酶介导的DVL磷酸化对Wnt/β-Catenin信号传导的抑制。Li等[23]研究发现，源于BMSCs的外泌体可通过Hippo信号通路转移miR-186以促进去势大鼠的成骨作用，这说明Hippo信号通路对雌激素也有一定的调节作用。综上所述，Hippo信号通路在成骨过程中发挥关键作用，但Hippo信号通路在诸多类型的细胞中均有影响，因此可能会对其他细胞的正常功能产生干扰。目前该通路信号传导的具体机制仍不完善，从而限制了该通路在治疗肌骨衰减中的应用，后续仍有待进一步研究。
3. mTOR信号通路
mTOR信号通路是一种合成代谢通路，可对肌骨再生发挥正向作用，mTOR拥有两个不同的催化亚基，即mTORC1和mTORC2[24]。
3.1 成肌方面
肌肉生长受多种因素调节，如机械负荷、营养摄取等，而mTOR是肌细胞活力的主要调节因子，也是干预SP的希望靶标。mTOR信号通路的活性常因内源性和外源性因素的不同(如氧化还原平衡、营养可用性、体力活动)而存在差异。而该通路的激活是通过分子反馈环实现的，该分子反馈环可阻断mTORC1上AKT的激活，因此是肌肉生长或蛋白质合成的交叉点[25]。丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶可能是肌细胞增殖和存活的关键，可通过调节mTORC1和mTORC2影响肌纤维代谢、生长和增殖。而激活PI3K-AKT-mTORC1轴可促进蛋白质合成并抑制蛋白分解，从而保持肌肉细胞稳态，促进肌肉再生[26]。此外，调节肌再生与神经肌肉接头的稳定具有密切联系，而mTORC1信号传导被抑制可触发肌纤维去神经支配，从而影响骨骼肌再生[27]。运动对Raptor(mTORC1重要的支架和调节蛋白)的调节研究表明，mTORC1可能在骨骼肌强烈收缩下控制蛋白质合成[28]，因此运动可作为促进成肌的重要方式。葡萄糖和氨基酸等营养素能够通过mTOR通路激活肌蛋白并促进其合成。但在老年人中，肌纤维组成会向慢肌纤维转变，快肌纤维中葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter type 4，GLUT4)表达也会相应减少，同时肌肉在胰岛素刺激下利用葡萄糖的能力降低[29]，这说明通过补充营养素可有效逆转SP。综上，mTOR通路对于促进肌再生具有重要作用，但过度活化和持续高活性可能会产生负面影响。因此，通过这一机制靶向治疗SP时，需谨慎平衡其激活程度。
3.2 成骨方面
mTOR途径在调节骨骼发育的多个方面发挥重要作用。研究发现，抑制mTORC1信号传导可抑制小鼠BMSCs的成骨分化。相反，IGF-1可通过激活mTORC1信号传导以刺激BMSCs向成骨细胞分化[30]。骨形成信号Wnt配体(如Wnt3a和Wnt7b)可通过PI1K-AKT信号激活mTORC3。而抑制mTORC1信号传导则会阻止Wnt7b诱导ST2细胞向成骨细胞分化，表明Wnt7b可通过激活mTORC1促进骨形成。此外，BMP2也可通过mTORC1依赖性机制诱导成骨发生[31]。这说明mTORC1已成为介导IGF-1、Wnt和BMP等骨合成因子的常见效应物，而mTORC1的失调可能导致OP的发生。一项研究通过敲除小鼠Raptor使mTORC1失活，并通过敲除破骨细胞前体中含有LyzM-Cre的Tsc1以激活mTORC1，分别增加或降低了破骨细胞的数量[32]，说明mTORC1可通过直接作用于破骨细胞以抑制骨吸收。此外，mTORC1还可通过抑制NF-κB和NFATc1活性而抑制破骨细胞分化。因此，mTORC1信号传导可能通过直接和间接作用对破骨细胞谱系产生特异性影响，但对其具体作用机制值得进一步研究[33]。与mTORC1类似，mTORC2也可通过调节成骨或破骨细胞增殖与分化改善OP。除刺激成骨细胞分化中的相关因子外，成骨细胞前体中的mTORC2信号传导还通过调节RANKL的表达间接促进骨形成[32]。尽管mTOR信号通路在OP的治疗中具有一定潜力，但也存在使用mTOR信号调节剂的剂量与时机、靶向性、耐药性、安全性等问题。未来研究需进一步探索有效的药物剂型和治疗策略以解决上述问题，提高治疗效果及安全性。
4. MAPKs信号通路
MAPKs信号通路在肌肉与骨骼相关细胞的生物过程中发挥重要作用。目前已鉴定出的3个MAPK家族成员分别为ERK1/2、P38 MAPK和c-Jun NH2末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)。
4.1 成肌方面
MAPKs是骨骼肌中主要的转录因子和调节因子，可响应氧化反应和机械应力。有证据表明，部分刺激可通过MAPKs信号通路影响胰岛素抵抗和蛋白质分解代谢。运动是一种间歇性的细胞应激形式，王屿萌等[34]研究证实，运动可激活大鼠骨骼肌中的ERK1/2、p38 MAPK和JNK通路以增加肌肉再生率。ERK1/2在动物模型中可被柔性运动(阻力运动和耐力运动)快速激活，在接受剧烈运动训练(如骑自行车、游泳等)的人体肌肉中也可被快速激活。作为MAPKs信号通路网络中独立的信号组成部分，p38 MAPK由4个同分异构体(p38α、p38β、p38δ、P38γ)组成，主要在高强度肌肉收缩时被激活[35]。运动也会通过JNK途径刺激信号传导，且现有研究发现JNK的磷酸化随着肌肉收缩力的升高而呈线性增加[36]。综上所述，3个MAPK信号模块均由运动介导，但激活机制又有所不同。此外，氧化应激是SP的发病机制之一，骨骼肌中造成氧化应激的成分主要是活性氧。IGF-1已被证明可以保护肌细胞免受氧化应激影响而促进肌细胞增殖、分化和存活。而这种保护效应可能是通过PI3K-Akt和ERK1/2 MAPK途径进行的[37]。
4.2 成骨方面
MAPKs通常受辅助蛋白(如细胞支架和磷酸酶)的动态调节，这种特性使MAPKs通路能够调控骨组织的代谢和重塑。典型的ERK-MAPK包括ERK1-MAPK3和ERK2-MAPK1两种亚型，二者均在成骨细胞谱系中高表达。研究表明，ERK-MAPK通路在体内外均可促进成骨细胞分化，主要通过控制成骨细胞调节因子(包括Runx2，ATF4和β-连环蛋白)的活性来完成[38]。MAPK p38α是RANKL介导的破骨细胞增殖的重要调节因子，而p38抑制剂可通过调节MAPK p38α抑制破骨细胞增殖来保存骨量。张旭等[39]研究发现，p38受两种上游MAPK激酶(MAP Kinase Kinase，MKK)调节，即MKK3和MKK6；且MKK3可体外调节破骨细胞的分化，缺乏MKK3可使活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells c1，NFATc1)的表达降低。此外，破骨细胞特异性基因蛋白酶K、相关受体和基质金属蛋白酶(matrix metallo-protein，MMP)9的表达均受MKK3的影响，说明MKK3可直接介导破骨细胞增殖。而MKK6可能通过增加促炎因子的产生间接介导破骨细胞增殖。前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)可通过调控成骨细胞的生长和分化增加骨量。而PGE2受体激动剂EP2A和EP4A主要通过激活p38 MAPK、ERK及JNK刺激内源性PGE2生成。虽然MAPK通路可通过调控成骨和破骨细胞抗骨质疏松，但该通路还参与其他生物学过程，因此药物靶向该通路时可能会产生副作用。
综上所述，OS是严重威胁中老年人身心健康的退行性疾病，目前临床上防治该类疾病主要以OP为着力点，尚缺乏同时针对肌肉和骨骼的靶向治疗方案。目前已知Hh、Hippo、mTOR和MAPK等多种信号通路同时作用于肌肉和骨骼，但其具体机制及相互作用仍缺乏深入认识，不利于OS的基础研究和临床转化。未来应进一步以潜在成肌成骨信号传导为研究着力点，明确信号通路上下游效应因子及其对相应靶点的具体作用，为OS的靶向治疗及药物研发提供新思路。
作者贡献：刘晏东、张彦军负责论文撰写；邓强负责论文指导；李中锋、彭冉东负责论文构思；郭铁峰、王雨榕、陈博负责论文修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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