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摘要:
癌胚抗原相关细胞黏附分子1 (carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1，CEACAM1) 是一种免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，参与介导细胞黏附、组织转移、免疫反应控制以及机体代谢平衡。研究表明, CEACAM1主要通过促进胰岛素清除以防止脂肪沉积, 从而对肝脏发挥保护作用。CEACAM1表达水平下调会导致胰岛素抵抗状态发生恶性循环并加重代谢紊乱。由于CEACAM1在控制代谢功能障碍相关脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD) 中的关键地位，刺激其作用途径或调节其表达水平有望成为MASLD的治疗新方法。本文就CEACAM1在MASLD中的有关研究进展作一综述。
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关键词:
- 代谢功能障碍相关脂肪性肝病 /
- 癌胚抗原相关细胞黏附分子1 /
- 胰岛素清除 /
- 脂质代谢
Abstract:Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1), a transmembrane protein of the immunoglobulin superfamily, is involved in mediating cell adhesion, tissue metastasis, control of immune response, and metabolic homeostasis. Studies have shown that CEACAM1 protects the liver by promoting insulin clearance and preventing fat deposition. The down-regulation of the CEACAM1 expression level leads to a vicious cycle of insulin resistance and aggravates metabolic disorders. As CEACAM1 is critical in controlling metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), stimulating its pathway or regulating its expression level might be a potential new therapeutic approach for MASLD. In this paper, therefore, we summarize the research progress of CEACAM1 in MASLD.
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高质量的临床实践指南(下文简称“指南”)是有效指导医生进行临床实践的重要工具[1-2]。据统计，国内外每年发表的指南数量超过1000部，且数量仍在不断增加，但指南质量参差不齐[3-4]，是影响其实施推广的重要因素。指南前瞻性注册是有效解决该问题的方法之一，是指在指南制订前，通过公开的注册平台登记指南的题目、目的、制订人员、制订方法和利益冲突等重要信息，并向公众开放，以提高指南制订的透明性，增加其科学性和公信力，促进指南的传播与实施[5-6]。指南注册还可促进指南的高效制订，加强指南制订者之间的合作，让患者和公众更多地参与到指南制订过程中。为提升我国指南的质量，2022年发表的《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则》强调指南注册是指南制订的10个主要步骤之一[7]。中华医学会杂志社也在稿约中要求其系列杂志发表的指南均应进行前瞻性注册[8]。本文将对当前国内外指南注册方法进行介绍，并对主要的指南注册平台进行分析比较。
1. 注册制度的建立与发展
注册是指在医学研究开展之初，通过公共平台进行预先备案，提供研究开展的基本信息和详细方案的过程，旨在增强研究的透明性，提升研究质量，避免研究资源浪费[9-10]。
2007年，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)对当时国际上不同的临床试验注册机构进行了统一协调和对接，创建了全球层面的临床试验注册平台。临床试验注册是临床研究发展的里程碑，已成为临床试验开展的必要步骤。原则上，未经注册的临床试验不能在医学期刊上发表[11]。
系统评价是汇总临床试验结果的重要方法。随着临床试验注册制度的不断成熟，在Cochrane协作网的倡议下，1993年系统评价开启了注册制度。2011年，英国约克大学创建了面向全球的系统评价注册平台——PROSPERO[12-13]。研究发现，经注册的系统评价质量明显高于未注册的质量[10]。
临床实践指南是将临床研究和系统评价结果转化为临床实践的桥梁。但目前对于指南注册的关注度和研究远低于临床试验和系统评价，其主要原因可能为临床实践指南的概念及方法学均起步较晚，相关资料和数据较少。
2. 指南注册平台的建立与发展
最早创建指南注册平台的组织是德国科学医学协会(Association of Scientific Medical Societies in Germany，AWMF)，该指南注册平台创建于2005年，仅限德文进行注册，且注册指南的工作组必须包括至少1名AWMF成员。2010年，澳大利亚国家健康与医学研究委员会(National Health and Medical Research Council，NHMRC) 开始运行“临床实践指南门户”，其功能包括了指南注册，但仅对澳大利亚的指南制订者开放。相较于上述两个指南注册平台，由设立于兰州大学的WHO指南实施与知识转化合作中心管理运行的“国际实践指南注册与透明化平台(Practice guideline REgistration for transPAREncy，PREPARE)”则更多体现了国际性和开放性。该平台于2014年创立，初始名称为“国际实践指南注册平台(Interna-tional Practice Guidelines Registry Platform，IPGRP)”。2022年，更名为“国际实践指南注册与透明化平台”。该平台目前支持中文和英文双语注册，注册成功之后将获得全球唯一的注册号。3个指南注册平台的差异比较详见表 1，其条目内容比较详见表 2。此外，笔者对指南、系统评价和临床试验的注册平台进行了比较分析(表 3)，以供研究人员参考。
表 1 临床实践指南注册平台比较维度 德国指南注册平台 澳大利亚指南注册平台 国际实践指南注册与透明化平台 网址链接 https://www.awmf.org/leitlinien/angemeldete-leitlinien.html https://www.nhmrc.gov.au/guidelines/register-guideline-nhmrc-approval http://guidelines-registry.cn/ 建立时间 2005年 2010年 2014年 建立机构和审核机构 AWMF NHMRC WHO指南实施与知识转化合作中心 机构性质 学术组织 国家机构 学术机构 面向范围 德国 澳大利亚 全球 注册语言 德文 英文 中文、英文 注册条目数 19个条目 24个条目 19个条目(6个领域) 注册方式 邮件注册 在线注册 在线注册 注册者资质要求 无(但指南制订工作组必须包括至少1名AWMF成员) 无(但仅接受澳大利亚机构资助的指南) 无 是否提供注册号 是 是 是 是否需上传计划书 否 否 可选择是否上传 注册信息公开程度 全部公开 部分公开(开放程度由注册者决定) 全部公开 其他功能 检索指南(当前发布和已注册的指南) 检索指南(2015年以后发布的指南) 检索指南(已注册的指南) AWMF：德国科学医学协会；NHMRC：澳大利亚国家健康与医学研究委员会；WHO：世界卫生组织 表 2 临床实践指南注册平台条目内容比较条目内容 德国指南注册平台 澳大利亚指南注册平台 国际实践指南注册与透明化平台 标题 √ √ √ 版本 √ × √ 分类 √ × √ 领域 × × √ 国家 × √ √ 指南的目前状态 × √ × 制订者姓名 √ √ × 制订单位 √ √ √ 参与的AWMF专业协会分会 √ × × 参与的其他专业协会/组织 √ × × 寻求的其他支持信息 × √ × 开始时间 √ √ √ 结束时间 √ √ √ 选择该主题的原因 √ √ × 指南制订的目的 √ × √ 与现有指南的联系 √ × × 指南拟实施的环境 × √ × 指南拟实施的医疗保健场所 √ √ × 指南拟实施的目标人群 √ √ √ 指南的使用者 √ × √ 本指南将基于系统评价证据 × × √ 计划使用的制订方法 √ × × 证据分级方法 × × √ 基金资助来源 × √ √ 基金资助状况 × √ × 其他资助信息 × √ × 指南注册人 √ × × 联系人 √ √ √ 联系人所属单位 × √ × 电子邮箱 × √ √ 联系地址 × √ √ 备用地址 × √ × 手机号码 × √ √ 城市/城镇 × √ × 州/省份 × √ × 邮政编码 × √ × 其他可用信息 √ × √ √：注册平台包含该条目；×：注册平台不包含该条目；AWMF：同表 1 表 3 指南、系统评价与临床试验注册平台比较维度 指南注册 系统评价注册 临床试验注册 注册网站 国际实践指南注册与透明化平台、澳大利亚指南注册平台、德国指南注册平台等 Cochrane协作网、PROSPERO国际化注册平台、Campbell协作网等 WHO国际临床试验注册平台(含中国临床试验注册中心、美国临床试验注册中心等) 注册时间限制 开始制订指南之前完成注册 在筛选文献开始之前完成注册 招募第1个受试者前完成注册，在完成中文注册申请表后，必须于2周内完成英文注册申请表 注册研究类型 几乎所有类型的指南和共识等 系统评价、快速评价、系统评价再评价，不接受概况性评价以及传统综述 治疗性、诊断性、预防性、观察性、流行病学、病因学、预后研究、基础研究等 注册完成后审核 需进行审核，一般3~5个工作日 需进行审核，一般5个工作日内 需进行审核，一般2周内 注册填写要求 12条必填条目，7条选填条目 22条必填条目，18条选填条目 48条必填条目，38条选填条目 计划书提交时间要求 在注册时完成，建议上传计划书 在注册时完成 在注册时完成 注册语种要求 用中文注册的指南，均需进行中、英双语注册 英文 凡在中国实施的临床试验均需进行中、英双语注册，包括中国大陆、台湾、香港特别行政区和澳门特别行政区。其中，来自香港特别行政区的研究者如使用中文确有困难，可仅使用英文注册。中国以外的其他国家和地区均使用英文注册 注册号 发放唯一注册号 发放唯一注册号 发放唯一注册号 注册研究更新 建议进行更新 建议更新，无硬性要求 暂无明确要求 注册研究撤销 注册记录和计划书会永久保存，不会被撤销 注册记录和计划书会永久保存，不会被撤销 注册记录和计划书会永久保存，不会被撤销 注：指南注册以国际实践指南注册与透明化平台为例；系统评价注册以PROSPERO平台为例；临床试验注册以中国临床试验注册平台为例 需要说明的是，国际指南联盟(Guidelines International Network，GIN)也正在建设指南注册平台，但其具体的注册机制尚未确定，且目前尚未对非会员开放，故本文暂不对其进行分析[14-15]。为进一步倡导指南注册理念，来自亚洲、欧洲、北美、南美、澳洲和非洲的专家，在《内科学年鉴》上联合发表了题目为《临床实践指南注册：迈向减少重复，提高合作和增加透明性的必然之路》的宣言性文章[6]。
3. PREPARE的应用及现状
PREPARE的注册步骤和填写内容介绍如下。注册分为5个步骤：(1)注册并登录账号。指南制订者需登录其官网，注册账号并完善注册人信息，然后登录账号。(2)填写指南注册信息。内容共涉及6个部分，即基本信息、指南制订背景、证据检索与评价、资助、其他和联系信息，共计19个条目，其中12个条目为必填条目。必填条目信息包括以下内容：标题、版本、分类、领域、国家、制订单位、本指南是否将基于系统评价证据、证据分级办法、基金资助来源、联系人、电子邮箱和手机号码。尽管其余7个条目信息为选填信息，但仍建议填写，具体填写说明详见表 4。(3)等待审核。在材料提交完整的情况下，提交后3~5个工作日将完成审核。(4)获得注册号。审核通过后可获得唯一注册号。(5)更新指南注册信息。在指南制订的整个过程直至结束，要求及时更新相关信息，确保指南注册信息与制订的指南保持一致。
表 4 国际实践指南注册与透明化平台填写说明第一部分 基本信息 *标题(Title/subtitle)：(1)建议包含“指南/共识”字眼；(2)建议描述指南的领域(诊断、治疗、诊疗、预防、预后、综合、其他)(注：正式发表时，还应包括指南发表年份) *版本(Version)：从下拉选项中选择如下内容：原创版、更新版、改编版、其他 *分类(Type)：从下拉选项中选择如下内容：标准指南、快速建议指南、专家共识、患者版指南、中医药指南、其他 *领域(Category)：从下拉选项中选择如下内容：诊断、治疗、诊疗、预防、预后、综合(除诊疗外的组合)、其他 *国家(Country)：从下拉选项中选择对应的国家 *制订单位(Developer)：填写参与指南制订的单位名称 开始时间(Start date)：填写指南拟开始制订的时间，格式如2020-04 结束时间(End date)：填写指南拟完成制订的时间，格式同上 第二部分 指南制订背景 指南制订的目的(Aims of the guideline)：填写指南的总目标和具体要达到的目的，如改善健康结局和相关指标(疾病的发病率和病死率)，提高生活质量和节约费用等 指南拟实施的目标人群(Target populations)：填写指南所针对的对象，如新型冠状病毒肺炎重症患者 指南使用者(End-users)：填写指南的主要使用者(如初级保健提供者、临床专家、公共卫生专家、项目经理或政策制定者)以及指南的其他潜在用户 第三部分 证据检索与评价 *本指南将基于系统评价证据(The guideline would be informed by systematic reviews)：下拉选项中选择如下内容：是、否和不确定 *证据分级方法(Rating system for the hierarchy of evidence)：填写指南采用的证据分级方法 第四部分 资助 *基金资助来源(Funding sources)：填写支持指南的基金项目(包括项目名称、项目编号和资助人) 第五部分 其他 其他(Others)：上传指南计划书，计划书可为PDF、DOC、TXT等格式 第六部分 联系信息 *联系人(Contacts)：填写指南注册者的姓名 *电子邮箱(Email)：填写指南注册者的电子邮箱 联系地址(Address)：填写指南注册者的地址，建议具体到科室 *手机号码(Phone)：填写注册者的手机号码 注：*必填条目 自2014年正式运行至2022年8月31日，PREPARE已有来自10个国家(包括中国、美国、加拿大、印度、沙特阿拉伯、埃及、哥伦比亚、荷兰、西班牙和巴西)的1194部指南/共识被注册，年注册数量由2014年的3部增至2022年的452部，且注册数量逐年增加(图 1)。虽然PREPARE日益受到指南制订者的关注，但目前也存在一定不足。首先，该注册平台在国外的知名度仍然较低，仍需提高宣传力度和广度；其次，PREPARE不仅接受指南/共识的注册，还接受标准、规范等的注册，且注册记录标记不够清晰，需后期完善注册记录类型；最后，指南更新信息的填写设置不完善，指南的更新信息需同时在平台上进行公开记录。鉴于此，PREPARE注册平台需加强注册指南/共识的后续管理，包括其注册指南/共识后续的进展情况、发表情况以及更新情况等，以便指南/共识更有效地运用于临床实践。
4. 小结
相较于临床试验和系统评价，指南的注册起步较晚，相关研究较少，但却是指南迈向透明化和科学化的必然。注册是指南制订的起点，是构成指南生态系统的关键，承载着从入口对指南质量进行把关的重要作用。PREPARE平台的建立与使用，旨在面向全球，推广指南注册理念，规范指南注册流程，提升指南透明性，减少指南重复制订。指南的制订者、使用者、资助者、研究者、评审者、患者及公众均可参与到指南注册平台、制度的建设和发展中去，也必将成为指南注册的受益者。
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图 1 CEACAM1在MASLD发生发展中的作用机制
MASLD(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease): 代谢功能障碍相关脂肪性肝病；MASH(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis): 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；FFAs(free fatty acids): 游离脂肪酸；TG(triglyceride): 甘油三酯；VLDL(very low-density lipoprotein): 极低密度脂蛋白；ET-1(endothelin-1): 内皮素-1；PDGF-B(platelet derived growth factor-B): 血小板源性生长因子B；IR(insulin resistance): 胰岛素抵抗；TNF-α(tumor necrosis factor-α): 肿瘤坏死因子α；IL(interleukin): 白细胞介素；IFN-γ(interferon-γ): 干扰素-γ；HFD(high fat die): 高脂饮食；Obese: 肥胖；Fat: 脂肪；FASN(fatty acid synthase): 脂肪酸合成酶；FGF21(fibroblast growth factor 21): 成纤维细胞生长因子21；CEACAM1(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1): 癌胚抗原相关细胞黏附分子1；Insulin level: 胰岛素水平；IRS-1(insulin receptor substrate 1): 胰岛素受体底物-1；T-cell: T细胞；Intestinal flora: 肠道菌群；PPAR(peroxisome-proliferator-activated receptor): 过氧化物酶体增殖物激活受体；Exenatide: 艾塞那肽
Figure 1. Mechanism of CEACAM1 in the occurrence and development of MASLD
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