中国新型抗肿瘤药物现状分析及启示

孙雯娟, 张波

孙雯娟, 张波. 中国新型抗肿瘤药物现状分析及启示[J]. 协和医学杂志, 2022, 13(6): 1036-1044. DOI: 10.12290/xhyxzz.2021-0521
引用本文: 孙雯娟, 张波. 中国新型抗肿瘤药物现状分析及启示[J]. 协和医学杂志, 2022, 13(6): 1036-1044. DOI: 10.12290/xhyxzz.2021-0521
SUN Wenjuan, ZHANG Bo. Current Situation and Implications of Novel Antitumer Drugs in China[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2022, 13(6): 1036-1044. DOI: 10.12290/xhyxzz.2021-0521
Citation: SUN Wenjuan, ZHANG Bo. Current Situation and Implications of Novel Antitumer Drugs in China[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2022, 13(6): 1036-1044. DOI: 10.12290/xhyxzz.2021-0521

中国新型抗肿瘤药物现状分析及启示

基金项目: 

中央高水平医院临床科研业务费资助 2022-PUMCH-B-059

详细信息
    通讯作者:

    张波, E-mail: zhangbopumch@163.com

  • 中图分类号: R95

Current Situation and Implications of Novel Antitumer Drugs in China

Funds: 

National High Level Hospital Clinical Research Funding 2022-PUMCH-B-059

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  • 摘要:
      目的  以美国为参照, 对中国上市的新型抗肿瘤药物现状进行分析, 探索抗肿瘤药物发展趋势, 以期为抗肿瘤药品遴选提供依据。
      方法  检索美国食品药品监督管理局和我国国家药品监督管理局数据库, 提取中国进口(美国上市)与国产自主研发的新型抗肿瘤药物的药品名称、上市时间、适应证等信息(时间截至2021年4月30日), 并计算中国上市比例。
      结果  截至2021年4月30日, 美国上市122种新型抗肿瘤药物, 共覆盖14个疾病类型。其中中国进口51种, 中国上市比例为41.80%。大分子单抗类药物中国上市比例最高(46.15%), 其次为小分子靶向药物(44.58%), 抗体药物偶联物中国上市比例最低(15.38%)。我国自2015年以来, 进口新型抗肿瘤药物数量显著增多(70.59%, 36/51), 2015—2021年中国上市比例为50.70%(36/71), 而2010—2014年中国上市比例仅为19.35%(6/31)。中国进口新型抗肿瘤药物共覆盖13个疾病类型, 适应证为中国发病率前5位瘤种的新型抗肿瘤药物的中国上市比例均值为62.15%。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共14种, 包括大分子单抗类药物7种、小分子靶向药物7种, 占我国现有新型抗肿瘤药物的21.54%(14/65)。其中, 2015年以来上市11种(78.57%, 11/14)。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共覆盖8个疾病类型(57.14%, 8/14)。
      结论  虽然中国新型抗肿瘤药物上市数量与美国仍有一定差距, 但基本可满足临床用药需求。2015年以来, 我国在加速审批、自主创新等方面持续改进。未来应从安全、疗效、经济、临床必要性等多角度对我国已上市药品与未上市药品进行考量, 从而为药品遴选提供依据。
    Abstract:
      Objective  To explore the trend of antitumor drugs by comparing and analyzing the novel antitumor drugs of China and US, in order to provide a basis for the selection of antitumor drugs.
      Methods  US Food and Drug Administration and China National Medical Products Administration databases were searched, and the drug name, marketing time, indication and other information were collected(as of April 30, 2021). The proportion of listed drugs in China were calculated.
      Results  As of April 30, 2021, there were 122 novel antitumor drugs marketed in the US, covering 14 disease types. Among them, 41.80% (51/122) were marketedin China. The proportion of monoclonal drugs was the highest(46.15%), followed by the small molecule targeted drugs (44.58%), and antibody-drug conjugate (15.38%). The number of novel antitumor drugs increased significantly(70.59%, 36/51) since 2015, and the proportion of listed drug in China from 2015 to 2021 was 50.70%(36/71), while that from 2010 to 2014 was only 19.35%(6/31). China has imported novel antitumor drugs covering 13 disease types. The average proportion of imported novel antitumor drugs for the top 5 tumors in China was 62.15%. A total of 14 novel antitumor drugs have been independently developed in China, including 7 monoclonal drugs and 7 small molecule targeted drugs, accounting for 21.54% (14/65) of the available novel antitumor drugs in China. Among them, 11 drugs (78.57%, 11/14) have been listed since 2015. The indications of novel antitumor drugs independently developed in China cover 8 disease types (57.14%, 8/14).
      Conclusions  There are still gaps between China and US in terms of novel antitumor drugs, but these drugs can basically meet the clinical needs in China. Since 2015, China has made progress in accelerating approval and independent innovation. We should consider the safety, effectiveness, economic and clinical necessity of the listed and unlisted drugs, so as to provide a basis for drug selection in the future.
  • 近年来,人工智能(artificial intelligence,AI) 技术正逐渐渗透到多个医学专科领域,推动临床诊疗发生了前所未有的变革,该技术的优势在于建模和优化,以人工神经网络、进化算法和模糊系统最为常用[1]。目前,AI技术在眼科领域的应用得到了迅猛发展,其诊断迅速、精确度高且客观可信,可优化眼科患者的诊疗模式,极大提升临床诊断效率。AI眼科研究主要集中于建立眼科检查图像处理数据库和提取使用医疗记录中的数据方面[2],由于从标准化图像中可获取诸多疾病相关特征信息,因此前者的应用更为广泛,其中最常用的是基于深度学习(deep learning, DL)的卷积神经网络(convolutional neural network, CNN)算法,训练时特征提取和模式分类可同时进行和并行学习。目前,基于DL的相关眼科研究涉及眼表、青光眼、白内障等多个亚专科[3],本文谨对AI技术辅助眼底疾病诊疗及技术转化过程中的制约因素进行分析,以期提高AI技术在眼底疾病中的辅助诊疗水平。

    AI技术的迅速发展,特别是机器学习中的DL技术,为眼科临床诊疗开启了新模式。眼科辅助检查模式多样,具有较强的专业性,AI技术在眼科的应用,极大提高了眼科临床诊疗效率。目前,AI技术在眼底疾病的诊疗应用主要包括筛查、分级与分期、预测与监测等方面。

    由于大部分眼底疾病早期症状相对轻微,且社区和体检机构的眼科专科医生相对缺乏,普通全身体检经常忽略眼底的检查,极易导致眼底疾病漏诊。当患者因严重视力下降到综合医院就诊时,疾病往往已进展至中后期,一方面增加了治疗难度,另一方面大大增加了医疗成本。例如糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR),如能在疾病早期及时诊断,予以干预和局部治疗,将避免进展成增殖性糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR),以及新生血管青光眼甚至失明等严重并发症。

    明帅等[4]通过比较社区医疗机构和医院利用彩色眼底图像的AI阅片系统诊断DR的差异,发现社区的DR阴性率和无需转诊比例均高于医院,而医院的AI诊断以需转诊DR为主,且已治疗DR的比例更高,这提示不同诊疗场景因疾病构成类型不同,对AI辅助诊断设备的要求也各异。在社区医疗机构中,若AI诊断早期眼底疾病出现假阴性,包括年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)、轻度非增殖性糖尿病视网膜病变(mild non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)等,产生的医疗支出和医疗风险相对较低;AI系统漏诊中重度NPDR或中度AMD,则会延误患者的最佳治疗时机,导致医疗成本增加。因此,就社区医疗机构而言,较高的灵敏度是眼底疾病筛查AI系统重要的评价指标,能够减少中重度眼底疾病的漏诊,但该系统目前仍缺乏明确的诊疗建议输出。由于社区医疗机构的医务人员对眼科专科疾病的了解较少,可能无法针对AI系统输出的眼底图像病灶特征或诊断标签提供合适的临床诊疗管理建议,如三级医院就诊、急诊处理、定期随访等。因此,能够同时输出眼底疾病筛查诊断与相关医疗建议的AI系统在社区医疗机构筛查场景中可能更为实用。

    社区医疗机构和医院体检中心对AI系统的诉求主要是自动输出诊断结果及治疗建议,而三级医院的眼科专科中心主要使用AI系统进行辅助诊断,该系统的主要作用是协助专科医生识别和统计特异的眼底病灶,对常见眼底疾病提供分级参考,最终由医生结合全部临床评估作出诊断。同时,该系统还需识别不同模式的眼底图像,包括彩色眼底照相(color fundus picture, CFP)、眼底自发荧光照相(fundus autofluorescence,FAF)、光学相干断层成像(optical coher-ence tomography, OCT)、光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)、荧光素钠血管造影(fluorescein angiography,FA)和吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)。眼底疾病的分级与分期常需结合不同影像学结果,如息肉状脉络膜视网膜病变(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)、DR和AMD的分级。例如笔者团队研究设计的CNN系统可同时识别CFP和OCT,在AMD的数据集中,进行干性AMD、新生血管性AMD,PCV和正常人的四分类诊断,准确率达87.4%,不亚于眼科专科医生[5]。Peng等[6]训练的DeepSeeNet系统对年龄相关眼病研究(age related eye disease studies,AREDS) 的严重度分级准确率及晚期AMD的检出率均不亚于专科医生;同时该系统对网状假玻璃膜疣和视网膜下玻璃膜疣样沉积病灶的识别可辅助提示晚期AMD的预后。因此,AI系统辅助眼科医生对病灶进行识别和疾病分期,能够显著提高临床诊疗效率。

    许多常见眼底疾病(包括高血压性视网膜病变、DR、AMD等)呈慢性病程,需对患者的眼底进行定期随访与监测,AI系统主要应用于辅助眼底疾病患病风险预测、疗效预测和进展程度预测等方面。Burlina等[7]使用超过65 000张眼底彩照训练ResNet50 CNN模型,该模型对AMD的5年风险预测平均误差为3.5%~5.5%,准确率优于眼科医生。Yoo等[8]设计DeepPDT-Net模型,并通过CFP预测中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy,CSC)患者接受光动力疗法(photody-namic therapy,PDT)的治疗效果,准确率达88%,可辅助眼底专科医生解决预测疗效这一棘手问题。此外,AI系统还可通过OCT图像实现视网膜静脉阻塞抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治疗的疗效预测[9]和对干性AMD地图样萎缩患者的视力预测[10]等。

    2019—2021年,医疗AI中的视网膜影像市场以171%的复合增长率一骑绝尘,较心血管影像(104.4%)和肺部影像(114.4%)市场增长更快。但目前国内批准上市的AI产品中视网膜筛查设备仍较少,如鹰瞳公司研发的Airdoc-AIFUNDUS,可适用于医疗机构和大健康场景的筛查设备,能够筛查DR、高血压视网膜病变、AMD、视网膜静脉阻塞、视网膜脱离和病理性近视等;硅基仿生、Vistel、Shang Gong和VoxelCloud公司也有经国家药品监督管理局注册的DR筛查视网膜影像识别AI产品。由于AI研究成果的产品转化受训练数据、研发能力、临床验证和市场适应性等多种因素影响,目前仅有少数AI研究成果可完全转化成产品进入市场,针对多病种的眼底筛查、疾病分期和治疗预后等的AI产品仍相对稀缺。

    制约AI技术转化为产品的因素主要包括:(1)医学方面,AI产品需要大量的真实世界视网膜影像数据,并由医学专家进行标注和深度学习算法训练,从而达到不亚于临床专家的高准确率;(2) 工程学方面,深度学习算法开发和企业的研发能力是AI产品的核心,需多方专业和具有交叉学科经验的人才互相协调合作才能高效地实现产品成型和研发;(3)监管方面,AI产品在申请注册前还需充分的临床前研究和临床试验证明其有效性和安全性;(4)市场推广方面,AI产品需提高各类医疗场景中的适应性和充分的市场教育和推广,使工作人员和患者产生使用AI产品的意愿,这直接影响AI产品的利用率和市场潜力。

    AI技术除能够辅助医生进行临床诊疗外,还可结合大语言模型,通过可穿戴设备及手机软件等途径,并结合患者个性化病程,自动提醒随访诊疗及监测患者疾病进展,实现对患者的随访管理。AI系统通常被喻为“黑箱”,其内部工作原理对用户不可见,人们可以向其提供输入并获得输出,但是不能检查产生输出的系统代码或逻辑,越来越多的研究人员聚焦于提升AI系统的可解释性,以发现影响疾病诊断的有意义的病理结构,从而帮助理解疾病的发展规律[11]

    AI医学是全球大力推动的医工结合交叉学科,针对AI眼底疾病诊疗的发展方向和技术成果转化,笔者提出了AI适用于不同医学和大健康应用场景的眼底筛查、眼底疾病分级和预测三种诊疗模式,分析了AI研究成果实现技术转化的重要因素,包括大量真实世界的医学专家标注金标准图像数据库、工程学交叉学科人才进行产品研发、严格的临床试验和充分的市场推广。未来期望AI眼底影像系统更广泛地应用于临床,以帮助更多患者实现早期筛查诊断,提高诊疗效率,降低医疗成本。

    作者贡献:孙雯娟负责数据整理、论文撰写;张波指导研究设计,负责论文审阅及修订。
    利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突
  • 表  1   中国不同时间段进口的新型抗肿瘤药物占比及上市时间差

    上市时间 美国上市(种) 中国进口(种) 上市时间差平均值(年) 中国上市比例(%)
    小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数
    2000年以前 0 2 0 2 0 0 0 0 - - 0 - 0
    2000—2004年 4 2 2 8 0 1 0 1 3.0 0 50.00 0 12.50
    2005—2009年 9 1 0 10 6 2 0 8 3.3 66.67 200 - 80.00
    2010—2014年 21 8 2 31 5 1 0 6 5.5 23.81 12.50 0 19.35
    2015—2019年 35 9 5 49 18 6 0 24 4.6 51.43 66.67 0 48.98
    2020—2021年 14 4 4 22 8 2 2 12 4.2 57.14 50.00 50.00 54.55
    合计 83 26 13 122 37 12 2 51 4.1 44.58 46.15 15.38 41.80
    “-”表示无法计算
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    表  2   美国上市的新型抗肿瘤药物中国进口情况[统计时间:2021-04-30]

    适应证及药物数量 中国上市药品 中国未上市药品 中国上市比例(%) 中国上市比例排序
    血液肿瘤(n=45) 利妥昔单抗 tafasitamab 37.78 12
    达雷妥尤单抗 acalabrutinib
    维布妥昔单抗 obinutuzumab
    贝林妥欧单抗 isatuximab
    泽布替尼 bosutinib monohydrate
    达沙替尼 elotuzumab
    维奈克拉 carfilzomib
    芦可替尼 copanlisib
    吉瑞替尼 duvelisib
    伊布替尼 selinexor
    伊马替尼 umbralisib tosylate
    来那度胺 enasidenib mesylate
    普乐沙福 glasdegib maleate
    尼洛替尼 idelalisib
    克唑替尼* ivosidenib
    纳武利尤单抗* pomalidomide
    帕博利珠单抗* pentostatin
    midostaurin
    panobinostat lactate
    romidepsin
    ponatinib hydrochloride
    cedazuridine/decitabine
    belantamab mafodotin
    ibritumomab tiuxetan
    gemtuzumab ozogamicin
    polatuzumab vedotin
    moxetumomab pasudotox
    inotuzumab ozogamicin
    呼吸系统肿瘤(n=31) 吉非替尼 trilaciclib dihydrochloride 58.06 8
    厄洛替尼 necitumumab
    阿法替尼 tepotinib
    达可替尼 selpercatinib
    奥希替尼 brigatinib
    克唑替尼 lurbinectedin
    塞瑞替尼 capmatinib
    阿来替尼 lorlatinib
    普拉替尼 entrectinib
    达拉非尼* cemiplimab
    曲美替尼* ipilimumab
    依维莫司 ramucirumab
    贝伐珠单抗 larotrectinib
    西妥昔单抗
    帕博利珠单抗
    纳武利尤单抗
    度伐利尤单抗
    阿替利珠单抗
    乳腺癌(n=17) 阿贝西利 alpelisib 52.94 9
    哌柏西利 margetuximab
    马来酸奈拉替尼 tucatinib
    拉帕替尼 ribociclib succinate
    帕妥珠单抗注射液 talazoparib tosylate
    恩美曲妥珠单抗 sacituzumab govitecan
    曲妥珠单抗 fam-trastuzumab deruxtecan
    阿替利珠单抗* pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase
    帕博利珠单抗*
    泌尿系统肿瘤(n=16) 依维莫司 temsirolimus 62.50 6
    培唑帕尼 tivozanib
    阿昔替尼 erdafitinib
    索拉非尼 cabozantinib
    舒尼替尼 avelumab
    仑伐替尼* enfortumab vedotin
    阿替利珠单抗*
    贝伐珠单抗*
    纳武利尤单抗*
    帕博利珠单抗*
    皮肤肿瘤(n=16) 维莫非尼 sonidegib 37.50 13
    曲美替尼 vorinostat
    达拉非尼 vismodegib
    帕博利珠单抗 cobimetinib
    纳武利尤单抗* binimetinib
    阿替利珠单抗* encorafenib
    romidepsin
    cemiplimab
    avelumab
    ipilimumab
    消化系统肿瘤(n=12) 瑞戈非尼 panitumumab 58.33 7
    贝伐珠单抗 encorafenib
    曲妥珠单抗 ramucirumab
    西妥昔单抗 ipilimumab
    帕博利珠单抗 larotrectinib
    纳武利尤单抗
    厄洛替尼*
    肝胆系统肿瘤(n=10) 仑伐替尼 pemigatinib 70.00 4
    索拉非尼 ipilimumab
    瑞戈非尼 ramucirumab
    贝伐珠单抗*
    纳武利尤单抗*
    帕博利珠单抗*
    阿替利珠单抗*
    妇科肿瘤(n=7) 奥拉帕利 rucaparib camsylate 71.43 3
    尼拉帕利 larotrectinib
    仑伐替尼*
    贝伐珠单抗*
    帕博利珠单抗*
    骨与软组织肉瘤(n=6) 依维莫司 olaratumab 50.00 10
    地舒单抗 tazemetostat hydrobromide
    培唑帕尼* pexidartinib
    内分泌系统肿瘤(n=6) 索拉非尼 vandetanib 66.67 5
    仑伐替尼* larotrectinib
    曲美替尼*
    达拉非尼
    神经内分泌肿瘤(n=5) 依维莫司 100 1
    瑞戈非尼
    瑞派替尼
    舒尼替尼
    阿伐替尼
    中枢神经系统肿瘤(n=4) 依维莫司 naxitamab 50.00 10
    贝伐珠单抗* dinutuximab
    头颈部肿瘤(n=3) 纳武利尤单抗 100 1
    西妥昔单抗*
    帕博利珠单抗
    生殖系统肿瘤(n=2) capromab pendetide 0 14
    rucaparib camsylate
    *国内已上市但未批准相应适应证的药品
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    表  3   中国自主研发的新型抗肿瘤药物上市情况

    适应证及药品数量 药品名称 NMPA批准上市时间(年)
    呼吸系统肿瘤(n=7) 埃克替尼 2014
    阿美替尼 2020
    重组人血管内皮抑制素 2006
    安罗替尼 2018
    卡瑞利珠单抗 2019
    信迪利单抗 2018
    替雷利珠单抗 2019
    血液肿瘤(n=4) 西达本胺 2014
    信迪利单抗 2018
    卡瑞利珠单抗 2019
    替雷利珠单抗 2019
    消化系统肿瘤(n=4) 卡瑞利珠单抗 2019
    信迪利单抗 2018
    阿帕替尼 2019
    呋喹替尼 2018
    乳腺癌(n=3) 伊尼妥单抗 2020
    吡咯替尼 2018
    西达本胺 2014
    泌尿系统肿瘤(n=3) 安罗替尼 2018
    特瑞普利单抗 2020
    替雷利珠单抗 2019
    头颈部肿瘤(n=3) 尼妥珠单抗 2017
    卡瑞利珠单抗 2019
    特瑞普利单抗 2020
    皮肤肿瘤(n=1) 特瑞普利单抗 2020
    骨与软组织肉瘤(n=1) 安罗替尼 2018
    NMPA:国家药品监督管理局
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    表  4   PD-1单抗类药物适应证比较

    类别 免疫检查点抑制剂 中国NMPA批准的适应证* 美国FDA批准的适应证#
    中国自主研发 信迪利单抗 霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌 未上市
    替雷利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌 未上市
    卡瑞利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌、鼻咽癌 未上市
    特瑞普利单抗 黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌 未上市
    中国进口 帕博利珠单抗 黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤、细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定肿瘤、微卫星不稳定的结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌、默克尔细胞癌、肾上皮细胞癌、子宫内膜癌、高肿瘤突变负荷肿瘤、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌
    纳武利尤单抗 非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃腺癌及胃与食管交界处腺癌、恶性胸膜间皮瘤 不可切除的黑色素瘤、黑色素瘤辅助治疗、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定的结直肠癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃癌及胃与食管癌交界处肿瘤
    *数据来源于中国NMPA说明书;#数据来源于美国FDA说明书;PD-1:程序性死亡[蛋白]-1;NMPA:同表 3;FDA:食品药品监督管理局
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出版历程
  • 收稿日期:  2021-07-08
  • 录用日期:  2021-09-12
  • 刊出日期:  2022-11-29

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