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摘要: 随着对重症病理生理机制的不断深入探索，机体反应作为衔接不同病因与重症发生发展过程中的“桥梁”而备受关注。机体反应是重症病理生理学的热点与重点，血流动力学是重症发生发展过程中的核心与重心，二者关系极为密切：一方面，机体反应可从多个方面对血流动力学产生显著影响; 另一方面，通过镇痛-镇静-抗交感治疗，炎症、免疫、凝血、代谢及生物能管理等方式干预机体反应，可稳定血流动力学，达到重症治疗的目的。加深对机体反应的认知和理解，不但丰富了重症血流动力学的内涵，而且有利于进一步研究和探索重症病理生理机制。鉴于此，本文从基于机体反应的重症新认识、机体反应对血流动力学的影响、基于机体反应的血流动力学治疗3个方面进行描述，详细阐明机体反应与血流动力学密不可分的关系。Abstract: With the continuous exploration of the pathophysiological mechanisms of critical illness, the host response, a "bridge" between different etiologies and the development of critical illness, has received much attention. Host response is the focus of critical illness pathophysiology, and hemodynamics is the core of critical illness development. On the one hand, the host response has a significant impact on hemodynamics; on the other hand, the intervention of the host response through analgesic-sedative-anti-sympathetic therapy and the management of inflammation, immunity, coagulation, metabolism, and bioenergy can stabilize the hemodynamics and achieve the goal of critical illness treatment. A deepening understanding of host response not only enriches the connotation of hemodynamics but also facilitates further study and exploration of the pathophysiological mechanisms of critical illness. Therefore, we describe host response from three aspects: a new understanding of critical illness based on host response, the effect of host response on hemodynamics, and hemodynamic therapy based on the host response.
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Keywords:
- critical illness /
- host response /
- hemodynamics /
- host/organ unregulated response /
- critical unit
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重症医学是最具活力的医学学科之一，其发展极为迅速，近年来在疾病病理生理学研究方面取得了显著进步[1]。随着对重症的不断深入探索，研究发现不同重症往往以相似的轨迹结束，即无论最初的损伤因素是什么，广泛的机体反应可能作为一条共通的“桥梁”，最终以心、肺功能障碍为核心的致命性多器官功能不全均会成为机体反应失调的受损表现[1-2]。而在这一过程中，常常伴随着明显的血流动力学紊乱。由此可见，机体反应在重症发生与发展中扮演着极为重要的角色，且与血流动力学关系极为密切[3]。
1. 基于机体反应的重症新认识
对重症进行深入研究和探索的动力，很大程度上源于对其认识的不断质疑和完善，也归功于一代又一代专家和学者的不懈努力。William Osler曾提出：“患者并非死于所患有的疾病，而是死于这一疾病所引发的生理后果。”这一理念同样适用于重症领域，如2001年SSC指南(sepsis 2.0)提出的PIRO分期系统，首次将机体反应的性质和程度纳入了对脓毒症的评估之中[4]。Mashall[5]同样指出了损伤(尤其是医源性损伤)在重症发生发展中的重要地位，并强调了多器官衰竭的“二次打击假说”。在此基础上，刘大为[6]将重症医学定义为“研究任何损伤或疾病导致机体向死亡发展过程的特点和规律，并根据这些特点和规律对重症患者进行治疗的学科”，从而进一步加深了对重症病理生理机制的理解。Brame等[7]认为，应激和机体反应在重症(尤其是脓毒症)的发生发展中具有举足轻重的作用，并指出过度应激会影响机体代谢、激素、免疫和炎症等各方面反应，最终导致器官衰竭。
应激和机体反应的提出不仅改变了对脓毒症病理机制的原有认识，也加深了对重症本质的理解。2016年SSC指南(sepsis 3.0)将脓毒症定义细化为：宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍[2]。同时，工作组更是明确指出，深入探究机体失调反应的直接相关指标和更敏感的器官功能障碍测量指标将是改善脓毒症临床标准的理想方法[2]，由此突出了机体反应失调在脓毒症发生发展中的重要性。随后，Arina等[8]进一步指出，要将异常的、过度的机体反应作为脓毒症的病理生理学关注重点，并将患者应激后机体反应所涉及的范围拓展至神经、内分泌、免疫、凝血、代谢、生物能等多个方面，从而极大提升了应激和机体反应在脓毒症发生发展中的地位。
促使我们进一步认识重症与机体反应的另一个契机源于对新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的研究。随着对COVID-19病理机制的深入研究，COVID-19的机体反应特征(包括广泛炎症反应、内皮细胞激活、免疫细胞活化等)与多种其他类型肺炎高度相似这一发现引起了广泛关注[9]。同样有证据表明，脓毒症与COVID-19之间，甚至急性呼吸窘迫综合征与胰腺炎之间参与机体反应的分子存在相似性，提示不同病因可能导致相似的机体反应模式[10-11]。最近Schuurman等[12]对包括COVID-19在内多种类型肺炎的病理生理机制进行了细致研究，证实了机体反应在其中的重要地位。
目前相对公认的观点是：机体失调反应作为衔接不同病因与重症发生发展过程中的“桥梁”，发挥着极其重要的作用。这极大程度上源于一项重要发现的支持，即病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)和损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)均可引发与感染性休克高度相似的临床表现[13]。正如脓毒症和创伤性脑损伤，两种完全不同的病因却均引起了广泛的机体反应失调，进而导致内容不同而内涵趋同的重症表现[2, 14]。正是基于上述理念，我们同样提出了“宿主/机体失调反应(host/organ unregulated response, HOUR)”这一概念，即由不同病因通过PAMP或DAMP，经模式识别受体识别，引发机体反应，而广泛的机体失调反应会进一步导致致命性多器官功能受损、微循环功能不全和细胞功能紊乱，最终发展为重症[3]。此外，我们将HOUR分为神经及神经内分泌反应，炎症、免疫及凝血反应，以及代谢和生物能反应3个部分，而所有先导病因在发展为重症的过程中，均离不开HOUR这一理念。
1.1 神经及神经内分泌反应
在神经及神经内分泌反应中，自主神经反应最具代表性。自主神经系统(autonomic nervous system，ANS) 主要通过对心血管功能的快速变化产生适当反应，从而稳定血流动力学，因此ANS功能异常同样可能会导致血流动力学发生改变。ANS的两个传出分支分别为交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)分支和副交感神经系统(parasympa-thetic nervous system，PNS)分支，其中，SNS分支功能障碍可导致心脏和血管的自主控制受损，而PNS分支功能障碍可能导致心脏舒张功能受损、心律失常、肺水肿、微血管功能障碍等，最终均造成血流动力学紊乱[15-16]。此外，异常的神经内分泌反应还可能导致皮质醇及儿茶酚胺等应激激素异常分泌。例如，感染性休克时异常的神经内分泌反应可刺激SNS，导致肾上腺素及去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)分泌显著增高[17]。
1.2 炎症、免疫及凝血反应
炎症、免疫及凝血均受到内皮激活及相应反应的影响，三者间存在密切联系。机体反应对免疫细胞功能的影响较普遍，而免疫细胞常常与炎症反应并存，如单核细胞可引发有效的炎症级联反应，限制病原体播散，而调节性T细胞可通过抑制激活的效应T细胞功能而限制炎症反应程度，从而避免机体反应失调[18]。已证实机体反应同样对凝血功能存在显著影响。脓毒症时PAMP(内毒素等)和DAMP均通过诱导组织因子表达以影响凝血功能[19]，而COVID-19患者更易发生静脉血栓栓塞，研究证实这一现象往往与机体反应失调密切相关[20]。机体反应也可导致儿茶酚胺分泌异常，同样可能造成血液高凝倾向及血栓形成[21]。
1.3 代谢及生物能反应
代谢及生物能与机体反应的关系也极为密切。机体反应本身会对代谢及生物能产生显著影响，例如，失调的机体反应可能会造成细胞能量的产生及消耗异常(如糖酵解改变，以及糖耐量、肌肉和脂肪分解异常等)[21]。同时，代谢功能也会对机体反应产生深远影响，例如，目前研究证实有氧糖酵解是NLRP3炎症小体激活的关键，在调控炎症反应中发挥重要作用[22]。
2. 机体反应对血流动力学的影响
机体反应同时涵盖了神经、神经内分泌、炎症、免疫、凝血、代谢及生物能等多个方面，故HOUR通过对各方面的影响往往会引起血流动力学稳态失衡，宏观层面表现为各器官功能障碍，而在微观层面则可能造成以线粒体及内皮细胞为主的微循环受损，从而进一步加剧血流动力学紊乱，最终均可导致“重症单元”损伤而发展为重症。
2.1 血流动力学稳态失衡
机体反应失调对血流动力学稳态的影响是多方面的。例如，脓毒症等病因导致的机体反应失调，往往通过神经及神经内分泌反应引起ANS出现显著的功能障碍[17]。而ANS功能障碍可造成心血管功能异常，进而影响血流动力学稳态。HOUR还可通过炎症反应干扰ANS功能。例如，炎症反应失调可促进促炎细胞因子和一氧化氮释放，可能下调心脏β1肾上腺素能受体[23]，导致心血管对肾上腺素能刺激的反应性降低。促炎细胞因子级联释放形成的细胞因子风暴还可能下调α1肾上腺素能受体基因表达，最终造成肾上腺素能受体脱敏，导致难以纠正的低血压[24]。同时，大多数免疫细胞表达肾上腺素能受体，如β1和α1肾上腺素能受体，意味着肾上腺素能受体激活或抑制，即血流动力学变化会对免疫系统产生直接影响[25]。这也提示我们，血流动力学治疗可能对宿主的免疫功能产生显著作用，如NE可能抑制免疫细胞活性，导致免疫反应失调，造成免疫麻痹[26-27]。故不难看出，炎症、免疫反应及血流动力学三者之间联系密切且互相影响。凝血功能的异常，往往造成微循环障碍。有证据表明，HOUR中异常的凝血反应可上调内皮细胞粘附分子的表达并激活内皮促凝活性，抑制血栓调节蛋白的表达，导致血栓形成，从而造成微循环血流动力学恶化[28-29]。此外，异常的代谢及生物能反应不仅可引起能量的生成和利用异常，还可能导致炎症、免疫等其他机体反应发生变化，从而对血流动力学稳态产生直接或间接影响[30]。
2.2 重症单元损伤
由于重症时大循环与微循环的血流动力学匹配常失衡，因此有必要从微循环层面，充分认识机体反应与血流动力学的影响[31-32]。研究发现，脓毒症时机体反应失调会造成内皮细胞激活，促进趋化因子、细胞因子和粘附分子分泌，最终导致血管通透性增加，屏障功能受损[33-34]。微循环毛细血管屏障功能的另一个重要组成部分是多糖包被。多糖包被是覆盖所有健康血管内皮细胞管腔侧的凝胶层[35]，在维持微循环血流动力学稳定方面发挥极其重要的作用[36]。失调的机体反应可引起多糖包被广泛受损，导致血管通透性增加及血栓形成，最终引起微循环灌注异常[37-39]。此外，多糖包被受损后降解，往往与内皮功能障碍形成恶性循环，进一步造成微循环血流动力学改变[39-40]。线粒体是微循环中参与供能的最重要的细胞器，异常的机体反应一方面可直接造成其功能异常，引起氧利用和供能障碍，同时还可能通过增加氧化应激进一步损伤线粒体功能，加剧微循环障碍[41-42]。需注意的是，机体反应影响线粒体的不同病理生理机制具有多个反馈回路，对线粒体功能障碍存在相互协同作用，最终引起微循环血流动力学紊乱[42]。由此，我们将微循环的内皮细胞与功能细胞的线粒体整合为“重症单元”，并提出重症单元是发生重症的关键环节，是重症血流动力学治疗和一系列重症干预的目的单元[3]。
2.3 器官功能损伤
广泛的机体反应失调可导致以心、肺为核心的多器官功能障碍，引起血流动力学紊乱，严重时可能危及患者生命[1, 43]。例如，创伤引起的广泛机体失调反应常导致重症患者出现呼吸和心血管功能障碍[44]。这一现象同样存在于脓毒症、急性坏死性胰腺炎等重症患者中[1]。心、肺作为极为重要的氧输送器官，当其功能出现异常时，不仅可导致大循环血流动力学异常，同时也可造成氧供异常。而心、肺以外的其他器官则主要以氧消耗为主，故心、肺功能异常往往会迅速波及其他氧耗器官功能[45-46]。
值得注意的是，氧耗器官功能与机体反应的关系亦极为密切。例如，颅脑创伤同样会引起广泛的机体失调反应，从而造成低氧血症及血压异常等[47]。约90%的严重创伤性脑外伤患者存在非神经系统损伤和器官功能障碍，这会进一步加剧血流动力学紊乱[48]。机体反应失调也会导致肾脏、胃肠道等器官功能障碍，从而对血流动力学产生直接或间接的影响。例如，肾功能障碍可引起尿量减少、电解质紊乱和液体过负荷，从而造成血流动力学改变[49-50]。而胃肠道功能障碍时的症状多是非特异性的，往往不会直接引起血流动力学的明显异常[51]，但目前研究发现，胃肠道与脑、肺等多个器官存在密切联系，严重的胃肠功能紊乱可能通过影响其他器官功能而间接造成血流动力学紊乱。
3. 基于机体反应的血流动力学治疗
机体反应失调是最重要的重症病因，其核心是血流动力学变化。目前，越来越多的研究着眼于通过干预机体反应来进行血流动力学治疗。其中，基于镇痛-镇静-抗交感治疗的机体反应管理具有强大的血流动力学调节作用，而针对炎症、免疫、凝血、代谢及生物能反应的管理同样作为干预机体反应的重要手段而备受重视。
3.1 基于镇痛-镇静-抗交感治疗的机体反应管理
镇痛、镇静及抗交感治疗在机体反应管理中是一体的，互相之间存在紧密联系及作用，如镇痛治疗可直接减少疼痛等刺激产生，镇静治疗可抑制大脑皮层，维持中枢神经系统稳定，抗交感治疗则可直接作用于效应器官。因此镇痛、镇静及抗交感治疗作为“三位一体”的管理手段，可从多个方面对血流动力学发挥调节作用。
3.1.1 循环及呼吸驱动管理
重症患者常伴有高循环及高呼吸驱动，从而引起大循环血流动力学紊乱。几乎所有的镇痛、镇静治疗，均存在一定程度降低循环和呼吸驱动的作用，如异丙酚、咪唑安定及阿片类药物可导致低血压，降低血管张力[52-54]。此外，瑞芬太尼可在不影响氧合的情况下改善呼吸模式[52]，异丙酚可在不影响呼吸时间的情况下降低呼吸驱动[52]，右美托咪定对呼吸驱动影响较弱，但同样可改善通气模式[55]。此外，Morelli等[21]也证实应用艾司洛尔可在不明显增加正性肌力药物用量的同时，增加每搏输出量，减少NE用量，甚至改善患者28 d病死率。因此，通过镇痛-镇静-抗交感治疗可调节循环及呼吸驱动状态，从而直接改善大循环血流动力学。
3.1.2 微循环管理
研究证实应用镇痛药物后，灌注指数出现明显增高，即外周微循环灌注得以改善[56]。右美托咪定同样可改善组织灌注，有助于恢复微循环功能[57-58]。干预机体反应还可保护及修复内皮细胞，从而减少组织渗漏，改善微循环。例如，在人脐静脉内皮细胞的H2O2氧化应激模型中，异丙酚可明显降低活性氧浓度，抑制细胞凋亡，从而保护内皮细胞[59]。此外，部分镇静药物(如异丙酚、右美托咪定等)不但具有重要的抗氧化作用，还能维持线粒体稳态，改善线粒体功能，从而减轻重症单元损伤，维持微循环血流动力学稳定[60]。
3.1.3 调节自主神经系统
几乎所有重症均存在ANS功能紊乱，从而导致多种不良反应，包括心肌损伤、微血管血栓形成和免疫抑制等，故调节ANS功能已成为血流动力学治疗的重要靶点，同时被证实存在明显获益[61-62]。例如，通过β受体阻滞剂调控交感神经功能在脓毒症心肌病中可能存在有益作用[63]。右美托咪定可明显降低机体反应对SNS的影响，改善心功能，增加血管张力，增强NE升压效果以减少其用量，发挥稳定血流动力学的作用[62, 64]。此外，Morelli等[21]也证实艾司洛尔可通过调节ANS从而实现循环驱动管理的作用。
3.2 干预炎症、免疫及凝血反应
机体反应往往与炎症、免疫及凝血功能息息相关。PAMP和DAMP不仅可引起炎症及免疫功能紊乱，对凝血功能同样存在重大影响[19, 65]。凝血功能异常会造成微循环障碍，引起大循环与微循环不匹配，影响临床治疗。对凝血的干预可能会改善失调的机体反应，如血栓调节蛋白不仅可激活蛋白C，还具备抗炎特性，早期研究已证实血栓调节蛋白可改善脓毒症大鼠的肺血管损伤[66]。α2受体激动剂(如右美托咪定)同样可调控凝血功能，有助于恢复微循环，改善组织灌注[67]。过度的免疫反应会产生炎症因子风暴，从而损伤血管张力，导致血流动力学不稳定，甚至血管麻痹性休克[68]。研究发现，COVID-19成年患者在第2周易出现病情加重，这一变化与炎症因子增加存在相关性[69]。而绝大多数接受丙种球蛋白和糖皮质激素等炎症及免疫调节治疗的COVID-19患者，血流动力学均得到了一定程度的改善[70]。例如，在儿童多系统炎症综合征(一种COVID-19的并发症)患者中，应用丙种球蛋白和糖皮质激素治疗可减少NE用量，降低心功能不全发生率[70-71]。此外，Hawchar等[1]发现，高炎症因子的患者进行血液吸附可减少NE用量，提示此类患者进行早期血液吸附治疗对快速达到血流动力学稳定具有重要作用。
3.3 干预代谢及生物能反应
干预代谢及生物能反应失调首先可改善能量生成和利用障碍，从而维持细胞正常生理功能，这对血流动力学治疗极其关键。例如，利用异丙酚诱导细胞代谢从氧化磷酸化转换为糖酵解，可减少活性氧生成，从而维持氧化应激下的线粒体稳态并显著改善线粒体功能，增加能量合成[60, 72]。这意味着通过干预代谢及生物能反应可调控能量生成从而在血流动力学治疗中发挥重要作用。此外，干预代谢及生物能反应还会对炎症、免疫等反应造成显著影响。研究证实，代谢及生物能反应(如葡萄糖氧化磷酸化和糖酵解)已成为影响并决定免疫细胞功能的重要因素[30]。同样，抑制糖酵解会减少白细胞介素-1β的产生，改变机体反应时炎症程度，从而间接发挥调节血流动力学的作用[22]。因此，干预代谢及生物能反应可对血流动力学产生直接或间接影响，也是血流动力学治疗的重要手段之一。
4. 小结
机体反应在重症发生和发展过程中发挥着至关重要的作用，其可从神经、神经内分泌、炎症、免疫、凝血、代谢及生物能等多个方面对血流动力学产生显著影响。深入对机体反应的理解，不仅可促进对重症本质的认识，从而丰富重症血流动力学的内涵，同时通过镇静-镇痛-抗交感治疗以及多种干预方式对机体反应进行恰当管理，可稳定血流动力学，达到重症治疗的目的。
作者贡献：王广健负责查阅文献，起草并修订论文; 王小亭提出研究思路、指导并审校论文。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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