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A Bibliometric Analysis of the Global Research on Multimorbidity in Older Adults from 2000 to 2023
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摘要:目的
分析2000—2023年老年人共病领域的国际研究趋势及前沿热点，以期为老年人共病研究提供借鉴。
方法检索Web of Science数据库，将文献类型限制为“Article”或“Review”，纳入发表时间为2000年1月1日—2023年10月24日的老年人共病相关英文文献。采用VOSviewer 1.6.18软件对文献中的内容进行提取，并绘制高产国家/地区(发文量≥30篇)、机构(发文量≥43篇)的合作网络图及高频关键词(出现频次≥74次)的共现关系时间线图。采用CiteSpace 6.1.R6软件对作者、研究机构、国家等信息进行共现和聚类分析。采用R语言“bibliometrix”包分析文献的关键词演变趋势。
结果共获得老年人共病相关文献2590篇(包括Article 2230篇、Review 360篇)。自2000年以来全球发文量快速增长，美国在该领域的发文量(35.02%，907/2590)及总被引频次(31 343次)均最多。加拿大多伦多大学的发文量最大(2.59%，67/2590)，加拿大麦克马斯特大学的Jenny Ploeg(1.24%，32/2590)是成果产出最多的作者。BMC Geriatr(3.82%，99/2590)是收录老年人共病相关文献最多的期刊。该领域高频关键词主要为“multimorbidity”“older adults”“frailty”“aging”和“polypharmacy”。
结论近年来，老年人共病研究的热点主要集中于老年人共病与衰老的关系，以及与共病相关的衰弱和多重用药方面。未来可更多围绕老年综合评估、初级卫生保健以及生活质量等内容展开研究。
Abstract:ObjectiveTo analyze the research trends and cutting-edge hot spots in the field of multimorbidity in older adults from 2000 to 2023 to provide reference for related research.
MethodsWe conducted a search in the Web of Science Core Collection database, specifically looking for articles or reviews in English on multimorbidity in older adults published between January 1, 2000 and October 24, 2023. VOSviewer 1.6.18 software was used to extract the contents in the literature and draw the cooperative network diagram of high-producing countries(≥30 articles) and institutions(≥43 articles) as well as the timeline diagram of high-frequency keywords(≥74 occurrences) co-occurrence relationship. CiteSpace 6.1.R6 software was used to co-occur and cluster analyze the information of authors, research institutions and countries. The "bibliometrix" package in R was used to analyze the evolution of keywords in the literature.
ResultsA total of 2590 documents consisting of 2230 Articles and 360 Reviews were obtained. The worldwide publication count significantly increased since 2000. Among the countries, the United States had the highest number of publications (35.02%, 907/2590) and total citations(31 343 times) in this field. The University of Toronto in Canada had the largest number of articles(2.59%, 67/2590). Jenny Ploeg of McMaster University was recognized as the most prolific author(1.24%, 32/2590). When it came to journals, BMC Geriatrics had the highest amount of literature related to multimorbidity(3.82%, 99/2590). The key areas of research in this field included multimorbidity, older adults, frailty, aging, and polypharmacy. Notably, there was growing interest in studying the relationship between multimorbidity and aging in older adults, as well as the impact of frailty and polypharmacy on multimorbidities.
ConclusionsIn recent years, research on multimorbidities in the elderly has primarily centered around examining the correlation between comorbidities and aging, as well as exploring the impact of frailty and polypharmacy on individuals with multimorbidities. Future research could delve into primary health care, comprehensive geriatric assessment for older adults with multimorbidities, and maintenance of their overall quality of life.
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Keywords:
- multimorbidity /
- older adults /
- bibliometrics /
- visual analysis /
- research hot spots /
- clinical practice
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糖尿病是最常见的代谢综合征之一，近年来其患病率呈逐年上升趋势，预计至2040年全球糖尿病患者人数将高达6.4亿，给社会带来极大的疾病负担[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是糖尿病的最主要形式，除胰岛素抵抗外，胰岛β细胞衰竭(包括胰岛β细胞数量减少和胰岛β细胞功能障碍)亦是其发病的主要原因[2]，其中胰岛β细胞功能障碍是T2DM发病的核心环节。因此，T2DM的理想治疗策略是在降低血糖的同时保护胰岛β细胞功能。
自噬是维持细胞稳态的一种保护性机制，在维持胰岛β细胞数量和功能方面起重要作用[3]。自噬受多种信号通路的调控，腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase, AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路是其中较为重要的通路之一[4]，对胰岛β细胞的功能维持尤其重要[5]。内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(visceral adipose tissue-derived serpin, Vaspin)是一种脂肪细胞因子[6]，具有调节胰岛素敏感性、糖耐量、减少食欲和抗动脉粥样硬化的作用[7-9]。研究发现，Vaspin可促进胰岛素分泌，改善胰岛β细胞功能[10]。在心肌细胞中，Vaspin可通过AMPK/mTOR通路激活自噬，改善缺血再灌注心肌细胞损伤[11]，但Vaspin能否通过AMPK/mTOR通路调节自噬，进而改善胰岛β细胞功能尚未明确。本研究以高脂高糖联合链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)诱导的方式制备T2DM大鼠模型，探究Vaspin改善T2DM大鼠胰岛β细胞功能的机制及具体信号通路，以期为T2DM的干预提供新思路。
1. 材料与方法
1.1 实验动物
SPF级8周龄Sprague-Dawley(SD)雄性大鼠40只，体质量180~200 g，购自北京斯贝福动物技术有限公司，动物合格证号为SCXK(京)2019-0010。大鼠饲养于山西医科大学动物实验中心，室温22~26 ℃，相对湿度40%~60%，明暗周期12 h，保持通风换气，定期更换垫料。
本研究已通过山西医科大学实验动物伦理审查委员会审批(审批号：SYDL2022015)。
1.2 方法
1.2.1 试剂
主要试剂包括：重组人Vaspin蛋白(美国Phoenix公司)，STZ(美国Sigma公司)，血糖试纸(上海莱弗仕康医疗器材有限公司)，大鼠胰岛素酶联免疫吸附检测试剂盒(上海西唐生物科技有限公司)，甘油三酯(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)检测试剂盒(南京建成生物工程研究所)，兔抗鼠源性β-actin、AMPK、磷酸化AMPK(phosphorylated AMPK，p-AMPK)、mTOR、磷酸化mTOR(phosphorylated mTOR，p-mTOR)、LC3、P62、胰岛素抗体(美国Cell Signaling Technology公司)，HRP-标记的山羊抗兔抗体、凝胶配制试剂盒、蛋白提取试剂盒、BCA蛋白定量试剂盒及免疫组化检测试剂盒(武汉博士德生物工程公司)，ECL试剂盒(美国Affinity公司)。
1.2.2 造模、分组及干预
SD大鼠适应性饲养1周后，随机分为正常对照组(n=10)和高糖高脂组(n=30)，分别给予标准饲料或高脂高糖饲料。饲养5周后，高脂高糖组大鼠腹腔注射STZ 35 mg/kg，3 d后取鼠尾静脉血检测，随机血糖＞16.7 mmol/L视为T2DM造模成功[12]，造模不成功者剔除实验。取20只造模成功的大鼠，随机分为T2DM组(n=10)、Vaspin组(n=10)。Vaspin组每日腹腔注射Vaspin 960 ng/kg，连续干预8周[13]；T2DM组与正常对照组均腹腔注射等剂量生理盐水。
1.3 观察指标
记录造模前、干预前、干预4周和干预8周时3组大鼠体质量和空腹血糖(fasting blood-glucose, FBG)。干预8周时，进行如下测定：
1.3.1 代谢指标
取大鼠空腹静脉血，检测空腹胰岛素(fasting insulin, FINS)、TC及TG。
1.3.2 糖耐量及胰岛素敏感性
(1) 腹腔葡萄糖耐量试验(intraperitoneal glucose tolerance test, IPGTT)：大鼠(n=6)禁食过夜后，腹腔注射20%葡萄糖2 g/kg，于注射0 min、30 min、60 min、90 min、120 min时取静脉血测定血糖变化，采用梯形法则计算血糖曲线下面积(area under the curve, AUC)，评估糖耐量变化。(2)腹腔胰岛素耐量试验(intraperitoneal insulin tolerance test, IPITT)：于IPGTT 1周后进行。大鼠禁食过夜后，腹腔注射速效胰岛素2 U/kg，于注射0 min、30 min、60 min、90 min、120 min取静脉血测定血糖值，并计算AUC，评估大鼠胰岛素敏感性变化。
1.3.3 胰岛β细胞功能
采用高葡萄糖钳夹试验评估大鼠胰岛β细胞功能。大鼠(n=3)禁食过夜后(每组余4只大鼠中，因发生死亡或操作不当均剔除1只大鼠)，采用异氟烷吸入麻醉。麻醉成功后进行颈动脉、股静脉置管，静置30 min后于颈动脉插管的三通管处取血，测血糖水平；经股静脉插管处注入20%葡萄糖200 mg/kg(1 min内输注完毕)，微量泵持续输入20%葡萄糖(持续120 min)，每5 min检测1次血糖，根据血糖水平调整葡萄糖输注速率(glucose infusion rate, GIR)，使血糖水平维持在基础水平+7.9 mmol/L附近；血糖达稳态后，连续取3个时间点GIR均值作为稳态时的GIR。分别于输注葡萄糖0 min、5 min、10 min、60 min、90 min、120 min时，分别取颈动脉处血样200 μL检测血清胰岛素水平；第一时相胰岛素分泌量为0 min、5 min、10 min胰岛素水平之和，第二时相胰岛素分泌量为60 min、90 min、120 min胰岛素水平的均值。根据稳态时GIR及第一、二时相胰岛素分泌量，评估胰岛β细胞功能[14]。
1.3.4 组织病理学检查
高葡萄糖钳夹试验结束后处死大鼠，取胰尾组织，4%甲醛溶液固定；经逐级脱水、浸蜡、包埋、切片后进行HE染色，光镜下观察大鼠胰腺组织形态。
1.3.5 胰岛素及自噬相关蛋白P62、LC3表达测定
采用免疫组化法测定3组胰腺组织胰岛素、P62、LC3表达水平。取石蜡包埋的胰腺组织切片，依次进行3~5 μm连续切片、脱蜡、梯度乙醇水化、抗原修复，山羊血清封闭30 min；滴加经PBS稀释(1∶200)的胰岛素、LC3及P62抗体，4 ℃孵育过夜；PBS清洗3次，滴加相应的二抗，37 ℃孵育30 min；切片依次经DAB显色、苏木精复染、脱水、透明、封片，于显微镜下观察。采用IPP 6.0软件检测阳性组织平均光密度值(average optical density, AOD)，AOD越大表示蛋白表达量越高。
1.3.6 AMPK/mTOR信号通路相关蛋白表达测定
采用Western blot法测定各蛋白表达水平。首先按照试剂盒说明书中的操作步骤提取大鼠胰腺组织中的总蛋白，然后采用BCA法测定蛋白浓度并调整浓度为20 g/L；取蛋白样品，按体积比4∶1与5×蛋白上样缓冲液混合，100 ℃加热5 min使蛋白变性；通过SDS-PAGE电泳促进蛋白分离，采用湿转法将凝胶上的蛋白电转至PVDF膜，5% BSA或5%脱脂奶粉封闭1 h；加入AMPK、p-AMPK、mTOR、p-mTOR、P62、微管相关蛋白1轻链3(microtubule associated protein1 light chain3, LC3)Ⅰ、LC3 Ⅱ等特异性一抗(1∶1000)和HRP-标记的羊抗兔抗体(1∶5000)，经ECL发光显影，采用Image J软件分析各蛋白相对表达水平，并计算p-AMPK/AMPK、p-mTOR/mTOR、LC3 Ⅱ/LC3 Ⅰ比值。
1.4 统计学处理
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。体质量、FBG、FINS、TC、TG等符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 Vaspin对大鼠体质量及血糖水平的影响
3组大鼠造模前体质量、FBG均无统计学差异(P均＞0.05)。与正常对照组比较，T2DM组与Vaspin组干预前、干预4周、干预8周时体质量均下降，FBG均升高(P均＜0.05)；与T2DM组比较，Vaspin组干预4周时大鼠体质量及FBG无统计学差异(P均＞0.05)，干预8周时大鼠体质量增高，FBG下降(P均＜0.05)，提示Vaspin可降低T2DM大鼠血糖，提高体质量(表 1)。
表 1 3组大鼠不同时间点体质量、FBG比较(x±s)指标 正常对照组
(n=10)T2DM组
(n=10)Vaspin组
(n=10)P值 体质量(g) 造模前 187.6±8.7 187.7±6.0 185.9±8.2 0.844 干预前 515.2±53.9 439.3±35.8† 435.6±46.6† 0.001 干预4周 574.7±64.8 429.1±38.9† 465.7±62.8† 0.000 干预8周 596.1±72.8 400.5±41.7† 466.1±53.6†§ 0.000 FBG(mmol/L) 造模前 5.05±0.31 4.94±0.32 5.00±0.39 0.773 干预前 5.00±0.31 25.99±4.83† 26.10±3.42† 0.000 干预4周 5.26±0.35 26.71±2.04† 24.64±2.67† 0.000 干预8周 5.00±0.60 28.78±2.33† 23.04±3.60†§ 0.000 FBG：空腹血糖；T2DM；2型糖尿病；Vaspin: 内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂；†与正常对照组比较，P＜0.05；§与T2DM组比较，P＜0.05 2.2 Vaspin对大鼠胰岛素及脂质的影响
与正常对照组比较，T2DM组、Vaspin组干预8周时FINS均降低，TC、TG均升高(P均＜0.05)；与T2DM组比较，Vaspin组干预8周时FINS升高，TC、TG降低(P均＜0.05)，提示Vaspin可改善T2DM大鼠脂质代谢，增加胰岛素分泌量(表 2)。
表 2 3组大鼠干预8周时FINS、TC、TG水平比较(x±s)组别 FINS(μg/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) 正常对照组(n=10) 0.72±0.08 1.62±0.18 0.62±0.17 T2DM组(n=10) 0.37±0.05† 3.19±0.31† 1.78±0.27† Vaspin组(n=10) 0.56±0.05†§ 2.18±0.18†§ 1.07±0.17†§ P值 0.000 0.000 0.000 FINS：空腹胰岛素；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；T2DM、Vaspin：同表 1；†与正常对照组比较，P＜0.05；§与T2DM组比较，P＜0.05 2.3 Vaspin对大鼠糖耐量及胰岛素敏感性的影响
与正常对照组比较，T2DM组干预8周时的血糖AUC显著升高[IPGTT：(53.10±5.19)mmol/(L·h) 比(13.70±2.19)mmol/(L·h), P＜0.001；IPITT：(37.22±3.60)mmol/(L·h) 比(6.48±1.12)mmol/(L·h), P＜0.001]，Vaspin组大鼠血糖AUC虽高于正常对照组，但显著低于T2DM组[IPGTT：(42.76±4.81)mmol/(L·h)比(53.10±5.19)mmol/(L·h), P=0.001；IPITT：(25.84±10.07)mmol/(L·h)比(37.22±3.60)mmol/(L·h), P=0.006]，提示Vaspin可改善T2DM大鼠糖耐量及胰岛素敏感性(图 1)。
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图 1 3组大鼠糖耐量及胰岛素敏感性比较(n=6)A.腹腔葡萄糖耐量试验血糖变化；B.腹腔葡萄糖耐量试验的血糖AUC比较；C.腹腔胰岛素耐量试验血糖变化；D.腹腔胰岛素耐量试验的血糖AUC比较
AUC：曲线下面积；T2DM、Vaspin：同表 12.4 Vaspin对大鼠胰岛β细胞功能的影响
高葡萄糖钳夹试验是评估胰岛β细胞功能的金标准，结果显示，与正常对照组比较，T2DM组大鼠稳态时GIR值[(7.23±1.47)mg/(kg·min) 比(25.92±1.61)mg/(kg·min), P＜0.001]、第一时相[(1.24±0.18)μg/L比(3.17±0.25) μg/L, P＜0.001]及第二时相[(0.46±0.09)μg/L比(1.14±0.07)μg/L, P＜0.001]胰岛素分泌量均降低；Vaspin组GIR值、第一时相及第二时相胰岛素分泌量虽亦低于正常对照组，但各指标均较T2DM组升高[GIR：(12.55±1.47)mg/(kg·min) 比(7.23±1.47)mg/(kg·min), P=0.005；第一时相胰岛素分泌量：(2.31±0.20) μg/L比(1.24±0.18) μg/L, P=0.001；第二时相胰岛素分泌量：(0.72±0.04) μg/L比(0.46±0.09)μg/L, P=0.003]，表明Vaspin可改善T2DM大鼠胰岛β细胞功能(图 2)。
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图 2 3组大鼠高葡萄糖钳夹试验结果比较(n=3)A.试验过程中GIR变化；B.稳态时GIR比较；C.第一时相与第二时相胰岛素分泌量比较
GIR：葡萄糖输注速率；T2DM、Vaspin：同表 12.5 Vaspin对大鼠胰腺组织病理学形态的影响
正常对照组大鼠胰腺组织中胰岛面积正常、形态结构完整、呈椭圆形，胰岛细胞排列均匀、整齐，形态规则，细胞核呈圆形且大致位于细胞中央，细胞质呈粉色，细胞核为深紫色。与正常对照组比较，T2DM组大鼠胰岛面积明显减少，胰岛结构明显被破坏，细胞分布不均匀、形状不规则，间质增多；与T2DM组比较，Vaspin组大鼠胰岛形态有不同程度改善，大部分胰岛细胞形态规则，细胞核形态恢复，提示Vaspin可明显减轻T2DM大鼠胰岛形态与结构损伤(图 3)。
2.6 Vaspin对大鼠胰腺组织中胰岛素及自噬相关蛋白表达的影响
免疫组化结果显示，与正常对照组比较，T2DM组大鼠胰腺组织中胰岛素表达水平降低(AOD：0.030±0.020比0.151±0.003, P=0.001)，P62(AOD：0.046±0.010比0.009±0.003, P=0.000)、LC3蛋白(AOD：0.073±0.017比0.035±0.022, P=0.028)水平升高；与T2DM组比较，Vaspin组大鼠胰腺组织中胰岛素(AOD：0.095±0.037比0.030±0.020, P=0.015)、LC3蛋白(AOD：0.172±0.005比0.073±0.017, P=0.000)表达水平升高，P62蛋白表达水平降低(AOD：0.002±0.001比0.046±0.010, P=0.000)，表明Vaspin可激活自噬、改善自噬活性，进一步表明其可改善胰岛β细胞功能(图 4)。
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图 4 3组大鼠胰腺组织胰岛素、P62、LC3蛋白表达免疫组化图(n=3)A、D、G.胰岛素；B、E、H.LC3蛋白；C、F、I.P62蛋白
LC3：微管相关蛋白1轻链3；T2DM、Vaspin：同表 12.7 Vaspin激活大鼠胰腺组织中自噬的信号通路
Western blot结果显示，与正常对照组比较，T2DM组大鼠胰腺组织p-AMPK/AMPK比值、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值及P62蛋白水平升高，p-mTOR/mTOR比值降低(P均＜0.05)；与T2DM组比较，Vaspin组p-AMPK/AMPK比值及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值升高，p-mTOR/mTOR比值及P62蛋白水平降低(P均＜0.05)，提示Vaspin可通过AMPK/mTOR信号通路激活T2DM大鼠胰岛β细胞自噬(图 5，表 3)。
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表 3 3组大鼠干预8周时p-AMPK/AMPK、p-mTOR/mTOR、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、P62水平比较(x±s)组别 p-AMPK/AMPK p-mTOR/mTOR LC3Ⅱ/LC3Ⅰ P62 正常对照组(n=3) 0.30±0.02 1.69±0.18 1.57±0.10 0.40±0.06 T2DM组(n=3) 0.64±0.04† 1.21±0.07† 2.25±0.12† 1.06±0.04† Vaspin组(n=3) 0.86±0.04†§ 0.37±0.02†§ 2.65±0.05†§ 0.36±0.03†§ P值 0.000 0.000 0.000 0.000 AMPK、p-AMPK、mTOR、p-mTOR：同图 5；LC3：同图 4；T2DM、Vaspin：同表 1；†与正常对照组比较，P＜0.05；§与T2DM组比较，P＜0.05 3. 讨论
胰岛β细胞功能衰竭是T2DM发生发展的重要病理机制[15]，改善胰岛β细胞功能障碍是该疾病防治的重要手段。Vaspin已被证实对胰岛β细胞具有保护作用，但其能否通过影响自噬发挥作用，以及调控自噬的信号通路尚未明确。本研究以T2DM大鼠模型为研究对象，探究Vaspin改善T2DM大鼠胰岛β细胞功能的具体作用机制。血液学检测结果显示，与T2DM组比较，Vaspin组干预8周时FINS升高，FBG、IPGTT与IPITT血糖AUC均降低，提示Vaspin可降低血糖，促进胰岛素分泌并增加胰岛素敏感性；对胰腺组织病理学与胰岛β细胞功能检查后发现，与T2DM组比较，Vaspin组胰岛β细胞损伤减轻，第一、二时相胰岛素分泌量均升高，进一步明确了Vaspin对胰岛β细胞具有保护作用；对大鼠胰腺组织中自噬蛋白及相关信号通路活性检测后发现，与T2DM组比较，Vaspin组大鼠胰腺组织中胰岛素表达水平、p-AMPK/AMPK比值及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值均升高，p-mTOR/mTOR比值及P62蛋白水平均降低，说明Vaspin干预后大鼠自噬能力增高，自噬相关通路AMPK/mTOR呈活化状态。结合以上结果初步判定，Vaspin可通过上调AMPK/mTOR信号通路活性，增强自噬，进而发挥保护胰岛β细胞、改善T2DM病情的药理作用。
3.1 Vaspin可改善代谢指标及胰岛β细胞功能
Vaspin属于脂肪因子，与多种代谢紊乱直接或间接相关。Kloting等[16]在不同糖耐量人群的研究中发现，血清Vaspin浓度增加与肥胖、胰岛素抵抗及T2DM代谢参数变化相关。Nicholson等[17]、Nakatsuka等[18]基于动物实验和T2DM人群研究发现，Vaspin可增加胰岛素敏感性、改善糖耐量、降低血糖，调节脂质代谢。本研究结果显示，经Vaspin干预后，T2DM大鼠体质量、FINS升高，TC、TG、FBG均下降，提示Vaspin具有改善T2DM大鼠脂质代谢紊乱、减轻胰岛素抵抗、增加糖耐量、降低血糖的作用，与既往报道结果一致。
除对代谢指标有调节作用外，有研究发现Vaspin作用于离体胰岛后，可引起葡萄糖刺激下的胰岛素分泌增加[10]，提示Vaspin亦可影响胰岛β细胞功能。本研究基于IPGTT与IPITT、高葡萄糖钳夹试验及组织病理学检查结果可知，相较于T2DM组，Vaspin组大鼠胰岛损伤明显减轻、胰岛β细胞功能明显增强、胰岛素敏感性明显增高，再次验证了Vaspin具有改善T2DM大鼠胰岛β细胞功能的作用。
3.2 Vaspin可增强胰岛β细胞自噬
自噬是细胞内的“清道夫”，可降解细胞内缺陷蛋白质、受损细胞器和有害物质，从而保护机体免受缺血、缺氧及部分外部刺激等造成的应激性损害[19-20]。在病理条件下，自噬能力不足或受损可能导致胰岛β细胞功能障碍甚至凋亡，诱发T2DM[3]。LC3、P62是公认的自噬标志蛋白，自噬形成时，胞浆型LC3(LC3 Ⅰ)的小片段多肽发生酶解后转变为膜型LC3(LC3 Ⅱ)，故LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值可反映自噬水平，其值越高表示自噬水平越高[21]；P62是一种泛素结合蛋白，其表达水平与细胞自噬活性呈负相关，自噬缺陷时出现P62累积[22]。最新基于T2DM人群和小鼠实验的研究结果表明，胰岛β细胞长时间暴露于游离脂肪酸中可引起自噬体积聚，伴随自噬蛋白LC3 Ⅱ和P62水平升高，提示暴露于脂肪酸的β细胞自噬水平呈代偿性激活但自噬活性下降，导致胰岛β细胞凋亡及其功能障碍，促进T2DM进展[20, 23]。上调自噬水平或增加其活性，有助于维持胰岛β细胞活力及功能[3]，显著减少高浓度游离脂肪酸和葡萄糖引起的胰岛β细胞凋亡[24]，而Vaspin在其他细胞中已被证实具有激活自噬的作用[11]，理论上有可能通过调节自噬信号通路，改善胰岛β细胞功能。本研究发现，与正常对照组比较，T2DM组大鼠胰岛素水平降低，反映自噬水平的LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值及与自噬活性呈负相关的P62蛋白水平均升高，进一步验证了T2DM大鼠胰岛β细胞呈自噬水平升高但自噬活性降低的紊乱状态；与T2DM组比较，Vaspin组LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值升高，P62蛋白水平降低，提示Vaspin干预后T2DM大鼠胰岛β细胞自噬水平上调的同时自噬活性得到恢复，说明Vaspin改善胰岛β细胞的功能与调控自噬有关。
3.3 Vaspin调控AMPK/mTOR信号通路增强胰岛β细胞自噬
自噬受多个通路的调控，其中mTOR是负调控自噬的中心分子。mTOR通过参与多种生物过程以维持机体代谢平衡，包括调节细胞自噬、线粒体功能、脂肪生成、酮体合成及葡萄糖稳态[25]。AMPK是维持细胞内能量平衡、调控全身能量代谢的关键能量调节元件，其可抑制mTOR活性，启动自噬[26]，因此AMPK/mTOR信号通路不仅是细胞内能量代谢监测系统的重要位点，也是调节自噬的重要上游信号通路[27]。现有证据表明，罗格列酮和二甲双胍等糖尿病治疗药物改善T2DM患者胰岛β细胞功能的机制与通过AMPK/mTOR途径诱导细胞自噬增强有关[28]。既往文献证实Vaspin具有AMPK/mTOR调控作用，如Nakatsuka等[18]发现Vaspin可促进肥胖大鼠肝细胞AMPK磷酸化，改善葡萄糖、脂质代谢；Yang等[11]发现Vaspin可通过AMPK/mTOR通路激活自噬进而减轻缺血再灌注心肌细胞损伤。本研究对该通路关键调控蛋白检测后发现，与T2DM组比较，Vaspin组p-AMPK/AMPK比值及LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值均升高，p-mTOR/mTOR比值及P62蛋白水平均降低，初步说明Vaspin可通过激活AMPK/mTOR信号通路，增强胰岛β细胞自噬能力。
本研究创新性：首次阐明Vaspin改善胰岛β细胞功能的作用机制与细胞自噬有关。本研究局限性：(1)未设置AMPK/mTOR信号通路抑制剂组，Vaspin与该通路的详细作用关系尚未阐明；(2)仅为动物实验，确切结论需临床研究加以证实。
综上所述，Vaspin具有保护T2DM大鼠胰岛β细胞功能，促进胰岛素分泌并增加胰岛素敏感性的作用，以降低血糖、减轻T2DM病情，其作用机制可能与活化AMPK/mTOR信号通路，增强细胞自噬能力有关，该分子通路有望成为T2DM防治的新靶点。由于T2DM发病机制及自噬体系相当复杂，Vaspin调控自噬及其改善胰岛β细胞功能的机制仍需深入研究以进一步验证。
作者贡献：张宁负责论文构思、数据分析、论文撰写；张晓辰负责文献检索、文献筛选、数据分析；何牧负责文献筛选、数据分析；康琳、曲璇、朱鸣雷负责文献检索及论文修订；孙晓红负责论文修订与审核。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 2590篇老年人共病研究文献年发文量及被引频次分布情况
Figure 1. Distribution of annual publications and citation frequency of 2590 co-morbidity research literature on older adults
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图 2 发文量≥30篇的国家/地区合作网络图
注：各节点间的连线表明二者存在合作关系，连线越粗表示合作关系越强。美国所代表的红色条带宽度、与其他条带的连接宽度均最大
Figure 2. Map of cooperation network of countries/regions with ≥30 publications
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图 3 发文量居前10位的研究机构合作网络图
Figure 3. Collaborative network map of the top 10 research institutions in terms of number of publications
表 1 发文量、连接强度、被引频次居前10位的国家
Table 1 Top 10 countries in terms of number of publications, link strength and frequency of citations
序号 国家 发文量(篇) 国家 连接强度 国家 被引频次(次) 1 美国 907 英国 396 美国 31 343 2 英国 240 美国 371 英国 10099 3 加拿大 228 意大利 323 意大利 9258 4 意大利 206 西班牙 300 荷兰 7193 5 荷兰 200 荷兰 278 加拿大 7191 6 德国 191 德国 254 德国 5782 7 中国 185 澳大利亚 243 瑞典 5086 8 西班牙 184 法国 193 瑞士 4462 9 澳大利亚 183 加拿大 170 西班牙 3944 10 瑞典 105 比利时 170 澳大利亚 3693 
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表 2 发文量、被引频次及共被引频次居前10位的作者
Table 2 Top 10 authors in terms of number of publications, citation frequency and co-citation frequency
序号 作者 发文量(篇) 作者 被引频次(次) 作者 共被引频次(次) 1 Jenny Ploeg 32 Alessandra Marengoni 3491 Alessandra Marengoni 566 2 Maureen Markle-Reid 29 Laura Fratiglioni 2794 Linda P Fried 496 3 Davide L.Vetrano 29 Susan M.Smith 1419 Martin Fortin 437 4 Alessandra Marengoni 28 Graziano Onder 1186 Mary E.Charlson 425 5 Cynthia M.Boyd 22 Martin Fortin 1123 World Health Organization 400 6 Amaia Calderon-Larranaga 22 Davide L.Vetrano 997 Cynthia M.Boyd 357 7 Graziano Onder 22 Cynthia M.Boyd 972 Karen Barnett 342 8 Laura Fratiglioni 21 Jenny Ploeg 963 Mary E Tinetti 335 9 Ai Koyanagi 17 Maureen Markle-Reid 815 Martine Exterman 293 10 Kathryn Fisher 16 Emma Wallace 799 Ronald C.Kessler 273
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表 3 发文量、总连接强度、被引频次居前10位的研究机构
Table 3 Top 10 research institutions in terms of number of publications, total link strength and citation frequency
序号 机构名称 发文量(篇) 机构名称 总连接强度 机构名称 被引频次(次) 1 多伦多大学 67 卡罗林斯卡学院 164 卡罗林斯卡学院 4128 2 卡罗林斯卡学院 63 多伦多大学 135 哥伦比亚大学 3640 3 麦克马斯特大学 53 斯德哥尔摩大学 125 布雷西亚大学 3552 4 约翰斯·霍普金斯大学 51 约翰斯·霍普金斯大学 117 约翰斯·霍普金斯大学 3343 5 华盛顿大学 50 杜克大学 115 斯德哥尔摩大学 3055 6 密歇根州立大学 49 加利福尼亚大学旧金山分校 114 斯德哥尔摩老年研究中心 2830 7 杜克大学 47 布雷西亚大学 102 伦敦卫生与热带医学院 2731 8 加利福尼亚大学旧金山分校 45 哈佛医学院 100 印第安纳大学 2653 9 悉尼大学 45 圣心天主教大学 96 拉德堡德大学 2570 10 伦敦国王学院 43 斯德哥尔摩老年研究中心 94 匹兹堡大学 2134
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表 4 发文量、被引频次居前10位的期刊
Table 4 Top 10 journals in terms of number of publications and frequency of citations
序号 期刊 发文量(篇) 影响因子(JCR2022) JCR分区 共被引期刊 被引频次(次) 影响因子(JCR2022) JCR分区 1 BMC Geriatr 99 4.1 Q2 J Am Geriatr Soc 4037 6.3 Q1 2 J Am Geriatr Soc 67 6.3 Q1 J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2164 5.1 Q2 3 BMJ Open 56 2.9 Q2 J Am Med Assoc 2144 120.7 Q1 4 Arch Gerontol Geriatr 53 4 Q2 J Clin Oncol 2105 45.4 Q1 5 J Geriatr Oncol 53 3 Q3 Lancet 1829 168.9 Q1 6 PLoS One 50 3.7 Q2 PLoS One 1815 3.7 Q2 7 Age Ageing 46 6.7 Q1 J Clin Epidemiol 1781 7.2 Q1 8 Int J Environ Res Public Health 36 NA NA New Engl J Med 1431 158.5 Q1 9 J Gerontol A Biol Sci Med Sci 34 5.1 Q2 Age Ageing 1382 6.7 Q1 10 J Am Med Dir Assoc 33 7.6 Q1 Blood 1193 20.3 Q1
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表 5 出现频次、总连接强度居前20位的关键词
Table 5 Top 20 keywords in terms of frequency of occurrenceand total link strength
序号 关键词 出现频次(次) 总连接强度 1 multimorbidity 1172 2194 2 older adults 886 1706 3 frailty 206 468 4 aging 153 301 5 polypharmacy 138 312 6 depression 137 294 7 chronic disease 134 302 8 mortality 124 261 9 geriatric assessment 83 200 10 quality of life 80 188 11 cancer 75 213 12 dementia 74 145 13 epidemiology 70 132 14 disability 68 145 15 comprehensive geriatric assessment 62 151 16 geriatrics 60 144 17 primary care 58 116 18 anxiety 54 118 19 geriatric oncology 46 123 20 geriatric 44 102
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表 6 被引频次居前15位的文献
Table 6 Top 15 cited articles
序号 作者及发表时间 文章题目 期刊名称 被引频次(次) 文章类别 1 Moussavi S等(2007年) Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys Lancet 2586 Article 2 Kroenke K等(2009年) The PHQ-8 as a measure of current depression in the general population J Affect Disord 2575 Article 3 Marengoni A等(2011年) Aging with multimorbidity: A systematic review of the literature Ageing Res Rev 1645 Review 4 Wolff JL等(2002年) Prevalence, expenditures, and complications of multiple chronic conditions in the elderly Arch Intern Med 1480 Article 5 Diniz BS等(2013年) Late-life depression and risk of vascular dementia and Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis of community-based cohort studies Br J Psychiatry 763 Review 6 Repetto L等(2002年) Comprehensive geriatric assessment adds information to Eastern Cooperative Oncology Group performance status in elderly cancer patients: An Italian group for geriatric oncology study J Clin Oncol 676 Article 7 Salive ME(2013年) Multimorbidity in Older Adults Epidemiol Rev 669 Article 8 Lehnert T等(2011年) Health Care Utilization and Costs of Elderly Persons With Multiple Chronic Conditions Med Care Res Rev 468 Review 9 Hanlon P等(2018年) Frailty and pre-frailty in middle-aged and older adults and its association with multimorbidity and mortality: a prospective analysis of 493 737 UK Biobank participants Lancet Public Health 441 Article 10 Byers AL等(2010年) High Occurrence of Mood and Anxiety Disorders Among Older Adults The National Comorbidity Survey Replication Arch Gen Psychiatry 428 Article 11 Quoix E等(2011年) Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial Lancet 417 Article 12 Diederichs C等(2011年) The measurement of multiple chronic diseases--a systematic review on existing multimorbidity indices J Gerontol A Biol Sci Med Sci 413 Review 13 Smith SM等(2012年) Managing patients with multimorbidity: systematic review of interventions in primary care and community settings BMJ 396 Article 14 Björgvinsson T等(2013年) Psychometric properties of the CES-D-10 in a psychiatric sample Assessment 389 Article 15 Smith SM等(2016年) Interventions for improving outcomes in patients with multimorbidity in primary care and community settings Cochrane DatabaseSyst Rev 384 Review
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期刊类型引用(1)
1. 刘敏，杨金苹，赵金颜，乔建红. 老年共病患者自我感知老化、抑郁情绪与生活质量的相关性研究. 心理月刊. 2024(21): 58-60 . 
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