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Oral Anticoagulation Therapy Increased the Incidence of Abnormal Uterine Bleeding in Patients with Thrombophilia: A Single-center Retrospective Study
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摘要:目的 探讨女性易栓症患者口服抗凝治疗期间异常子宫出血(abnormal uterine bleeding，AUB)的发生率及其不良影响。方法 以2013年1月—2023年5月于北京协和医院血液内科出凝血疾病门诊就诊，并接受口服利伐沙班或华法林抗凝治疗的女性易栓症患者为研究对象。回顾性收集抗凝治疗前及治疗后患者的一般临床资料及AUB情况，并根据抗凝治疗药物不同将患者分为利伐沙班治疗组和华法林治疗组。采用广义估计方程分析女性易栓症患者抗凝治疗前后AUB的发生率，探讨不同抗凝治疗药物对AUB发生率的影响。结果 共入选符合纳入与排除标准的女性易栓症患者106例，相较于用药前，AUB的发生率显著增加(56.6%比26.4%, P＜0.001)，以月经过多(48.1%)和经期延长(21.7%)为主要临床表现。相较于华法林，利伐沙班更易导致AUB(OR=3.3，95% CI: 1.5~7.4，P=0.003)。在发生月经过多和经期延长的54例患者中，72.2%(39/54)采取了干预措施，其中经期暂停服用抗凝药是主要干预措施(37.0%)，相较于华法林治疗组，利伐沙班治疗组患者更易在经期停药(OR=10.4，95% CI: 1.2~87.2，P=0.019)。结论 口服抗凝治疗可显著增加女性易栓症患者AUB的发生风险，且利伐沙班相关AUB的发生风险明显高于华法林。Abstract:Objective To investigate the incidence and adverse effects of abnormal uterine bleeding (AUB) during oral anticoagulation therapy in women with thrombophilia.Methods The female patients with thrombophilia who received oral anticoagulation therapy with rivaroxaban or warfarin in the Department of Hematology of Peking Union Medical College Hospital from January 2013 to May 2023 were selected as the study subjects. Their demographic characteristics, disease related data and AUB before and after anticoagulant therapy were retrospectively collected. The patients were divided into rivaroxaban treatment group and warfarin treatment group according to anticoagulant drugs. The generalized estimating equation was used to analyze the difference in the incidence of AUB before and after anticoagulant therapy, and explore the effect of different anticoagulant therapy on AUB.Results A total of 106 female patients with thrombophilia were included, and we found that oral anticoagulation significantly increased the incidence of AUB (56.6% vs. 26.4%, P < 0.001), predominantly characterized by excessive menstruation (48.1%) and prolonged periods (21.7%). Rivaroxaban was more likely to cause AUB than warfarin (OR=3.3, 95% CI: 1.5-7.4, P=0.003). Of the patients who experienced excessive menstruation and prolonged periods, 72.2%(39/54) required intervention, with suspension of anticoagulants during menstruation as the main intervention (37.0%). The patients taking rivaroxaban were more likely to stop taking them during menstruation compared to those taking warfarin (OR=10.4, 95% CI: 1.2-87.2, P=0.019).Conclusions Oral anticoagulation therapy significantly increased the incidence of AUB in women with thrombophilia and the risk of AUB associated with rivaroxaban was significantly higher than that with warfarin.
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易栓症是一组因各种遗传性或获得性原因导致血液呈高凝状态而发生血栓形成或栓塞的疾病，而抗凝是预防和治疗此类患者发生血栓栓塞事件的主要措施，且多数患者需长期甚至终生接受抗凝治疗[1-2]。维生素K拮抗剂华法林是传统口服抗凝剂的代表，近年来包括Xa因子抑制剂利伐沙班在内的直接凝血因子抑制剂应用日趋广泛。与传统口服抗凝剂相比，新型口服抗凝剂具有可固定剂量给药、无需常规实验室监测、药物相互作用少等诸多优势[3]。既往多项Ⅲ期临床试验研究结果显示，新型口服抗凝剂相关大出血(包括颅内出血)的发生风险低于华法林[4-6]。但近年来，新型口服抗凝剂的临床相关非主要出血事件日益受到关注。多项研究显示，接受抗凝治疗的女性静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)患者异常子宫出血(abnormal uterine bleeding，AUB)的发生风险增加，而利伐沙班等新型口服抗凝剂对AUB发生风险的影响更为明显[7-13]。AUB不仅增加女性VTE患者AUB相关医疗干预的发生风险，导致患者生活质量下降，且降低患者抗凝治疗的依从性，进而增加VTE的复发风险[7-8, 10-13]。易栓症患者与其他VTE患者的不同之处在于其血液呈持续性高凝状态，该因素是否降低抗凝治疗期间AUB的发生风险目前仍不明确。
本研究通过对北京协和医院血液内科出凝血疾病门诊长期接受华法林或利伐沙班抗凝治疗的易栓症患者进行研究，以期明确口服抗凝治疗对女性易栓症患者AUB发生率的影响，并探讨不同抗凝治疗药物之间的差异。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究为回顾性队列研究。选取2013年1月—2023年5月于北京协和医院血液内科出凝血疾病门诊就诊的患者为研究对象。纳入标准：(1)明确诊断为遗传性或获得性易栓症或无明确诱因的特发性VTE；(2)年龄14~50岁的未绝经育龄期女性(抗凝治疗期间)；(3)既往或正在使用利伐沙班或华法林治疗且连续用药时间超过3个月。排除标准：(1) 使用华法林或利伐沙班之外的其他抗凝剂；(2)同时使用抗血小板药物；(3)接受抗凝治疗前6个月内使用口服避孕药或雌激素替代治疗；(4)合并血小板减少或其他出血性疾病；(5)合并严重心理及精神疾病不能配合完成调查的患者。
本研究已通过北京协和医院伦理审查委员会审批(审批号：K23C3197)。
1.2 研究方法
研究人员于2023年1—5月向研究对象发放自行设计的调查问卷，调查前向研究对象解释调查目的及内容，取得其知情同意。具体调查内容包括患者一般资料、疾病相关资料、抗凝治疗方案、用药前后AUB的发生情况、月经失血评分(pictorial blood loss assessment chart，PBAC)、AUB对患者的影响及其处理方式。其中，患者疾病相关资料、抗凝治疗方案、AUB对患者的影响及其处理方式通过查询医院电子病历获取相关资料，并与患者提供的调查资料进行对照，若存在冲突，再次向患者核实。
1.3 观察指标
1.3.1 患者一般临床资料
年龄、身高、体质量指数(body mass index, BMI)、易栓症类型、抗凝药物、华法林治疗窗内时间(time in therapeutic range，TTR)、用药时长、VTE事件类型、是否生育、有无妇科原发病、是否规律性生活等。
1.3.2 AUB发生情况
采用中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组发布的《异常子宫出血的诊断与治疗指南》作为本研究中AUB的判断标准，包括月经频发、月经稀发、不规律月经、闭经、经期延长、经期过短、月经过多、月经过少[14]。
1.3.3 PBAC评分
对正在服用利伐沙班或华法林的患者采用PBAC评分，根据患者月经期间卫生巾的血染面积及数量、血块大小及数量计算当月月经量。评分标准：轻度(1分)，即血染面积≤整个卫生巾面积的1/3；中度(5分)，即血染面积占整个卫生巾面积的1/3~3/5；重度(20分)，即血染面积基本为整个卫生巾。血块＜1元硬币计1分，≥1元硬币计5分。总分≥100分提示患者月经过多[15]。
1.3.4 AUB的影响及其处理方式
结合患者自我报告及医院电子病历资料，统计应用抗凝剂期间发生AUB给患者带来的影响及其处理方式，包括是否因AUB而发生贫血、影响正常生活、频繁更换卫生巾(＜2 h)及医院就诊，经期是否暂停服用抗凝剂、减少抗凝剂用量、口服铁剂、使用宫内节育器、止血药/止血剂、手术治疗等。
1.4 样本量估算
结合既往研究及临床观察，假设用药前易栓症患者AUB的总发生率为22%，用药后AUB的总发生率为50%，在检验水准α为0.05、检验效能(1-β)为90%的条件下，经计算所需最低样本量为93例。
1.5 统计学处理
采用SPSS 26.0软件进行统计学分析，应用GraphPad Prism 9.0软件绘图。计数资料以频数(百分数)表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法；年龄、BMI等符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，PBAC非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。采用广义估计方程分析患者用药前后的AUB差异，将用药前后划分为二分类变量进行分析，连接函数采用logit函数，应用非结构化工作相关矩阵，分别对AUB、月经过多、经期延长建模分析；采用卡方检验或Fisher精确概率法分析用药后发生AUB对两组患者的影响及其处理方式是否存在差异。取双侧检验，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者一般临床资料
共118例患者符合入组标准，对其开展问卷调查，回收有效问卷106份，有效回收率为89.83 %。106例患者的平均年龄为(37.87±7.44)岁，其中遗传性抗凝蛋白缺陷症39例，获得性易栓性疾病41例，特发性VTE 26例。下肢/上肢深静脉血栓64例，颅内静脉血栓18例，腹腔静脉血栓72例，肺栓塞22例，颈静脉血栓2例。华法林治疗组43例，中位TTR为57.8(50.0~75.6)%；利伐沙班治疗组63例，中位给药剂量为20.0(10.0~20.0)mg/d，中位用药时长14.5(6.0~36.0)个月。8例患者在抗凝治疗前合并贫血，52例患者仍在进行持续抗凝治疗(华法林18例，利伐沙班34例)，详见表 1。
表 1 106例易栓症患者一般临床资料Table 1. Clinical information of 106 patients with thrombophilia指标 华法林治疗组
(n=43)利伐沙班治疗组
(n=63)年龄(x±s，岁) 33.4±8.1 34.1±7.6 体质量指数(x±s，kg/m2) 22.9±3.1 21.7±3.4 易栓症类型[n(%)] 遗传性蛋白S缺乏症 3(7.0) 4(6.3) 遗传性蛋白C缺乏症 4(9.3) 8(12.7) 遗传性蛋白S和蛋白C联合缺乏症 1(2.3) 3(4.8) 抗凝血酶Ⅲ缺乏症 8(18.6) 8(12.7) 抗磷脂抗体综合征 15(34.9) 6(9.5) 骨髓增殖性肿瘤 4(9.3) 12(19.0) 阵发性睡眠性血红蛋白尿 1(2.3) 2(3.2) 白塞病 0(0.0) 1(1.6) 特发性血栓栓塞症 7(16.3) 19(30.2) 妇科原发病[n(%)] 无 33(76.7) 40(63.5) 子宫肌瘤或息肉 6(14.0) 14(22.2) 子宫内膜异位症 0(0) 4(6.3) 多囊卵巢综合征 1(2.3) 4(6.3) 子宫腺肌症 3(7.0) 5(7.9) 卵巢囊肿 3(7.0) 2(3.2) 已生育[n(%)] 28(65.1) 43(68.3) 规律性生活[n(%)] 25(58.1) 29(46.0) 2.2 用药前后AUB的发生情况
用药后AUB总发生率为56.6%(60/106)，较用药前(26.4%)显著升高(OR=3.6，95% CI: 2.3~5.7，P＜0.001)。其中，在用药前无AUB的女性患者中，用药后新发AUB 34例。月经过多(OR=15.5，95% CI: 6.8~34.9，P＜0.001)和经期延长(OR=5.6，95% CI: 2.1~14.7，P＜0.001)是用药后AUB的主要表现，其发生率分别为48.1%(51/106) 和21.7%(23/106)，与用药前相比差异均具有显著统计学意义(图 1)。采用PBAC测量正在接受华法林或利伐沙班抗凝治疗的52例患者当月月经失血血量，PBAC中位数为105.0(66.0, 201.3)分，PBAC≥100分的患者占比53.8%(28/52)。
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图 1 易栓症患者用药前后AUB发生情况(n=106)AUB(abnormal uterine bleeding): 异常子宫出血Figure 1. The occurrence of abnormal uterine bleeding in patients with thrombophilia before and after medication(n=106)2.3 月经过多和经期延长产生的不良后果及其干预方式
对用药后出现月经过多和/或经期延长的54例患者进行分析，其产生的不良后果为贫血、日常生活不便、频繁更换卫生巾(＜2 h)及医院就诊，上述事件的发生率分别为55.6%、44.4%、72.2%和42.6%。39例患者因月经过多和经期延长需进行医疗干预，包括暂停服用抗凝药(37.0%)、补充铁剂治疗(29.6%)及减少抗凝药剂量(25.9%)等。将上述月经过多或经期延长带来的不良后果及其处理方式按照抗凝药物类型进行分组(利伐沙班治疗组和华法林治疗组)，发现两组患者的处理方式“暂停服用抗凝药”具有显著统计学意义，利伐沙班治疗组明显高于华法林治疗组(46.3% 比7.7%，OR=10.4，95% CI: 1.2~87.2，P=0.019)，详见表 2。其中，利伐沙班治疗组1例患者因月经过多而接受了子宫切除术。
表 2 月经过多和经期延长产生的不良后果及其处理方式(n=54)Table 2. The adverse consequences and treatments of hypermenorrhea and menostaxis(n=54)不良后果及其处理方式 华法林治疗组
(n=13)利伐沙班治疗组
(n=41)P值 不良后果 贫血 6(46.2) 24(58.5) 0.434 日常生活不便 5(38.5) 20(48.9) 0.516 频繁更换卫生巾 8(61.5) 31(75.6) 0.478 医院就诊 5(38.5) 18(43.9) 0.730 需医疗干预 7(53.8) 32(78.0) 0.152 处理方式 暂停服用抗凝药 1(7.7) 19(46.3) 0.019 减少抗凝药剂量 2(15.4) 12(29.3) 0.475 补充铁剂治疗 2(15.4) 14(34.1) 0.301 植入宫内节育器 0(0.0) 3(7.3) 1.000 止血药/止血剂 2(15.4) 3(7.3) 0.584 子宫切除术 0(0.0) 1(2.4) 1.000 2.4 不同抗凝治疗药物对AUB的影响
华法林治疗组和利伐沙班治疗组AUB总发生率分别为39.5%和68.3%，前者显著低于后者(OR=3.3，95% CI: 1.5~7.4，P=0.003)；且与用药前相比，华法林治疗组(23.3% 比39.5%，OR=2.2，95% CI: 1.2~4.0，P=0.015)和利伐沙班治疗组(28.6% 比68.3%，OR=5.4，95% CI: 2.8~10.3，P＜0.001)AUB总发生率均显著增加(图 2A)；华法林(27.9% 比2.3%，OR=16.3，95% CI: 2.4~111.9，P=0.005)和利伐沙班(69.1%比7.9%，95% CI: 7.4~48.1，P＜0.001)均显著增加月经过多的发生风险，且后者较前者更为显著(61.9 % 比27.9%，OR=4.2，95% CI: 1.8~9.7，P=0.001)(图 2B)；利伐沙班治疗组的经期延长发生率亦显著增加(27.0% 比6.3%，OR=5.5，95% CI: 1.8~16.1，P=0.002)，但相较于华法林治疗组差异无统计学意义(27.0% 比14.0%，OR=2.3，95% CI: 0.8~6.4，P=0.151)(图 2C)。此外，当前仍在接受华法林和利伐沙班抗凝治疗的52例患者，其PBAC中位数分别为86.0(49.25, 174.25)分和128.0(76.25，202.25)分，Mann-Whitney U检验分析显示两组患者的PBAC差异无统计学意义(P=0.172)，详见图 3。
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图 2 华法林治疗组与利伐沙班治疗组用药前后AUB发生情况比较(n=106)AUB: 同图 1Figure 2. The comparison of abnormal uterine bleeding before and after medication between warfarin treatment group and rivaroxaban treatment group(n=106)![]()
图 3 52例正在接受华法林或利伐沙班治疗的患者PBAC情况PBAC(pictorial blood loss assessment chart)：月经失血评分Figure 3. The menstrual blood loss score of 52 patients treated with warfarin or rivaroxaban3. 讨论
本研究发现，易栓症患者服用华法林或利伐沙班后AUB的总发生率增加约1倍(56.6%比26.4%，P＜0.001)，主要表现为月经过多和经期延长，相较于用药前，AUB的发生风险显著增加。相较于华法林，利伐沙班更易导致AUB(OR=3.3, 95% CI: 1.5~7.4, P=0.003)。
本研究患者AUB的发生率及PBAC均低于De Crem等[8]和De Jong等[13]的研究报道。此外，本研究患者用药前月经过多的发生率为5.7%，低于我国育龄期妇女月经过多的发生率(18.2%~24.9%)[9, 16-17]，这可能与易栓症患者的血液呈持续性高凝状态有关，对月经过多及经期延长具有一定的保护作用。然而即便如此，抗凝治疗仍可显著增加月经过多和经期延长的发生风险。本研究显示，出现月经过多或经期延长的患者中超过50% 存在贫血，约72% 需采取包括调整抗凝方案、补充铁剂、植入宫内节育器等医疗干预措施，显著影响了患者的生活质量。因此，对于接受抗凝治疗的育龄期女性(包括易栓症患者)，抗凝治疗期间发生AUB，尤其是发生月经过多和经期延长的情况，应给予重点关注，并进行有效的临床管理，以充分保障抗凝治疗的安全。
本研究显示，利伐沙班治疗组AUB的发生风险是华法林治疗组的3.3倍，相较于华法林，利伐沙班更易导致AUB的发生，本研究结果与多项其他研究(以VTE患者为研究对象)结果一致[7-8, 10-12]。对目前正在接受抗凝治疗的患者开展PBAC，未发现两组患者之间存在显著差异，可能因患者服用利伐沙班期间发生了月经过多和/或经期延长，多数患者采取了干预措施(主要为经期停药及减少抗凝药剂量)，且服用利伐沙班的患者更易在经期停药。值得注意的是，目前已有研究指出抗凝治疗的暂时中断或减少抗凝药物剂量可能为血栓栓塞复发的主要原因[7]，而易栓症患者的血栓栓塞复发风险本身较高，医护人员需重点关注此类患者停药及减少药物剂量的原因，提升其服药依从性。未来研究应进一步探索易栓症患者血栓栓塞复发与AUB之间的关联。此外，为降低易栓症患者抗凝治疗期间AUB的发生风险并提高其生活质量，合理选择长期抗凝治疗方案至关重要。研究表明，年龄和BMI是育龄期女性发生AUB的危险因素[9, 18]，而此因素是否为易栓症患者抗凝治疗期间AUB发生的危险因素，且是否存在其他危险因素尚有待研究进一步证实。
本研究尚存在一定不足之处。首先，该研究为单中心研究，样本量偏少，且本队列中除确诊的遗传性和获得性易栓症患者外，还纳入了26例特发性VTE患者，但剔除此26例患者后，统计分析结果仍保持一致。其次，本研究为回顾性研究，对AUB的判断及其他相关资料的报告，可能存在患者回忆偏倚。
4. 小结
综上，合并易栓症的育龄期女性患者在服用华法林或利伐沙班期间AUB的发生风险均显著增加，主要表现为月经过多和经期延长，其中利伐沙班的影响更为显著。此外，相较于华法林，服用利伐沙班的患者更易在经期停药。
作者贡献：张文静负责数据收集、统计分析及论文撰写；朱铁楠、李魁星负责论文选题设计及修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 易栓症患者用药前后AUB发生情况(n=106)
AUB(abnormal uterine bleeding): 异常子宫出血
Figure 1. The occurrence of abnormal uterine bleeding in patients with thrombophilia before and after medication(n=106)
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图 2 华法林治疗组与利伐沙班治疗组用药前后AUB发生情况比较(n=106)
AUB: 同图 1
Figure 2. The comparison of abnormal uterine bleeding before and after medication between warfarin treatment group and rivaroxaban treatment group(n=106)
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图 3 52例正在接受华法林或利伐沙班治疗的患者PBAC情况
PBAC(pictorial blood loss assessment chart)：月经失血评分
Figure 3. The menstrual blood loss score of 52 patients treated with warfarin or rivaroxaban
表 1 106例易栓症患者一般临床资料
Table 1 Clinical information of 106 patients with thrombophilia
指标 华法林治疗组
(n=43)利伐沙班治疗组
(n=63)年龄(x±s，岁) 33.4±8.1 34.1±7.6 体质量指数(x±s，kg/m2) 22.9±3.1 21.7±3.4 易栓症类型[n(%)] 遗传性蛋白S缺乏症 3(7.0) 4(6.3) 遗传性蛋白C缺乏症 4(9.3) 8(12.7) 遗传性蛋白S和蛋白C联合缺乏症 1(2.3) 3(4.8) 抗凝血酶Ⅲ缺乏症 8(18.6) 8(12.7) 抗磷脂抗体综合征 15(34.9) 6(9.5) 骨髓增殖性肿瘤 4(9.3) 12(19.0) 阵发性睡眠性血红蛋白尿 1(2.3) 2(3.2) 白塞病 0(0.0) 1(1.6) 特发性血栓栓塞症 7(16.3) 19(30.2) 妇科原发病[n(%)] 无 33(76.7) 40(63.5) 子宫肌瘤或息肉 6(14.0) 14(22.2) 子宫内膜异位症 0(0) 4(6.3) 多囊卵巢综合征 1(2.3) 4(6.3) 子宫腺肌症 3(7.0) 5(7.9) 卵巢囊肿 3(7.0) 2(3.2) 已生育[n(%)] 28(65.1) 43(68.3) 规律性生活[n(%)] 25(58.1) 29(46.0) 
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表 2 月经过多和经期延长产生的不良后果及其处理方式(n=54)
Table 2 The adverse consequences and treatments of hypermenorrhea and menostaxis(n=54)
不良后果及其处理方式 华法林治疗组
(n=13)利伐沙班治疗组
(n=41)P值 不良后果 贫血 6(46.2) 24(58.5) 0.434 日常生活不便 5(38.5) 20(48.9) 0.516 频繁更换卫生巾 8(61.5) 31(75.6) 0.478 医院就诊 5(38.5) 18(43.9) 0.730 需医疗干预 7(53.8) 32(78.0) 0.152 处理方式 暂停服用抗凝药 1(7.7) 19(46.3) 0.019 减少抗凝药剂量 2(15.4) 12(29.3) 0.475 补充铁剂治疗 2(15.4) 14(34.1) 0.301 植入宫内节育器 0(0.0) 3(7.3) 1.000 止血药/止血剂 2(15.4) 3(7.3) 0.584 子宫切除术 0(0.0) 1(2.4) 1.000
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