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摘要:目的 以美国为参照, 对中国上市的新型抗肿瘤药物现状进行分析, 探索抗肿瘤药物发展趋势, 以期为抗肿瘤药品遴选提供依据。方法 检索美国食品药品监督管理局和我国国家药品监督管理局数据库, 提取中国进口(美国上市)与国产自主研发的新型抗肿瘤药物的药品名称、上市时间、适应证等信息(时间截至2021年4月30日), 并计算中国上市比例。结果 截至2021年4月30日, 美国上市122种新型抗肿瘤药物, 共覆盖14个疾病类型。其中中国进口51种, 中国上市比例为41.80%。大分子单抗类药物中国上市比例最高(46.15%), 其次为小分子靶向药物(44.58%), 抗体药物偶联物中国上市比例最低(15.38%)。我国自2015年以来, 进口新型抗肿瘤药物数量显著增多(70.59%, 36/51), 2015—2021年中国上市比例为50.70%(36/71), 而2010—2014年中国上市比例仅为19.35%(6/31)。中国进口新型抗肿瘤药物共覆盖13个疾病类型, 适应证为中国发病率前5位瘤种的新型抗肿瘤药物的中国上市比例均值为62.15%。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共14种, 包括大分子单抗类药物7种、小分子靶向药物7种, 占我国现有新型抗肿瘤药物的21.54%(14/65)。其中, 2015年以来上市11种(78.57%, 11/14)。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共覆盖8个疾病类型(57.14%, 8/14)。结论 虽然中国新型抗肿瘤药物上市数量与美国仍有一定差距, 但基本可满足临床用药需求。2015年以来, 我国在加速审批、自主创新等方面持续改进。未来应从安全、疗效、经济、临床必要性等多角度对我国已上市药品与未上市药品进行考量, 从而为药品遴选提供依据。Abstract:Objective To explore the trend of antitumor drugs by comparing and analyzing the novel antitumor drugs of China and US, in order to provide a basis for the selection of antitumor drugs.Methods US Food and Drug Administration and China National Medical Products Administration databases were searched, and the drug name, marketing time, indication and other information were collected(as of April 30, 2021). The proportion of listed drugs in China were calculated.Results As of April 30, 2021, there were 122 novel antitumor drugs marketed in the US, covering 14 disease types. Among them, 41.80% (51/122) were marketedin China. The proportion of monoclonal drugs was the highest(46.15%), followed by the small molecule targeted drugs (44.58%), and antibody-drug conjugate (15.38%). The number of novel antitumor drugs increased significantly(70.59%, 36/51) since 2015, and the proportion of listed drug in China from 2015 to 2021 was 50.70%(36/71), while that from 2010 to 2014 was only 19.35%(6/31). China has imported novel antitumor drugs covering 13 disease types. The average proportion of imported novel antitumor drugs for the top 5 tumors in China was 62.15%. A total of 14 novel antitumor drugs have been independently developed in China, including 7 monoclonal drugs and 7 small molecule targeted drugs, accounting for 21.54% (14/65) of the available novel antitumor drugs in China. Among them, 11 drugs (78.57%, 11/14) have been listed since 2015. The indications of novel antitumor drugs independently developed in China cover 8 disease types (57.14%, 8/14).Conclusions There are still gaps between China and US in terms of novel antitumor drugs, but these drugs can basically meet the clinical needs in China. Since 2015, China has made progress in accelerating approval and independent innovation. We should consider the safety, effectiveness, economic and clinical necessity of the listed and unlisted drugs, so as to provide a basis for drug selection in the future.
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Keywords:
- novel antitumor drugs /
- drug selection /
- accessibility /
- China
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宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤，也是目前唯一有望被预防和消除的癌症。大量研究证实，持续感染高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus，HR-HPV)是导致宫颈癌发生的主要原因[1-2]，因此探究如何预防HR-HPV感染具有重要意义。人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)主要通过性传播，性传播病原体除HPV外还包括淋病奈瑟球菌、沙眼衣原体(chlamydia trachomatis，CT)、生殖支原体(mycoplasma genitalium，MG)、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)等[3]。有研究表明[4-6]，其他性传播病原体感染后可增加HPV的感染风险。本研究采用病例对照研究方法，探讨HR-HPV感染的危险因素，以期为宫颈癌预防提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
以2020年10月—2021年1月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院妇科门诊并自愿接受本调查研究的女性患者为研究对象，其中HR-HPV感染者作为感染组，HR-HPV阴性者作为对照组。
纳入标准：(1)育龄期女性；(2)有性生活史者。排除标准：(1)妊娠期、哺乳期或月经期女性；(2)绝经期女性；(3)72 h内有性生活或行阴道上药、阴道冲洗者；(4)因其他疾病长期应用激素、抗生素或免疫抑制剂者；(5)有全子宫切除手术史者；(6)因HR-HPV感染经阴道镜检查与病理活检确诊为宫颈癌者。
本研究经首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会审批通过(审批号：2021-KY-067-01)，所有研究对象均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 HR-HPV分型及CT/MG检测
HR-HPV分型检测取样器为美国豪洛捷公司(Hologic Inc)指定宁波华莱斯医疗器械有限公司生产的一次性使用子宫颈细胞刷。通过刷取宫颈表面及宫颈管内样本，将样本转移至保存液中。将保存液瓶放入全自动HPV检测机，使用美国豪洛捷公司的Aptima HPV16/18/45 Genotype(AHPV GT)试剂盒(批号：295307DH)通过杂交捕获2代法检测其mRNA以确定HPV基因亚型。该方法共可检测16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68共14种HR-HPV亚型。
CT/MG检测是采用一次性无菌拭子分别取阴道后穹窿及宫颈管分泌物，使用上海仁度生物科技有限公司生产的CT/MG核酸检测试剂盒(批号：20201001)进行CT/MG核酸提取并应用实时荧光核酸恒温扩增检测技术进行检测。
1.2.2 调查工具
《HR-HPV感染相关危险因素调查表》为自行设计的问卷调查表，部分内容参考相关问卷[7-8]，其内容包括研究对象的基本信息(年龄、受教育程度、职业、经济状况、烟酒嗜好)、卫生习惯(清洗外阴的方式、是否使用护垫、是否有阴道冲洗的习惯)、性生活情况、月经及婚育情况、既往阴道炎病史、阴道分泌物情况、妇科检查时外阴、宫颈口的情况。相较于国内其他学者设计的问卷调查表[7-8]，本调查表更侧重于了解阴道微环境的情况及可能引起阴道微环境异常的卫生习惯、性生活情况、月经及生育情况。
1.2.3 实施方法
由经过培训的专科医生指导患者客观填写《HR-HPV感染相关危险因素调查表》。问卷中个人基本信息部分如年龄、受教育程度、职业、月收入情况均有相应选项供患者选择填写；从不吸烟者选择“否”，其余情况选择“是”；一周饮酒3次以上者选择“是”，其余情况选择“否”；清洁外阴方式、婚姻状况、初次性生活年龄、性伴侣数、性取向、性生活方式、避孕方式、生育次数、流产次数、是否经常使用护垫均有相应选项供患者选择填写；从不冲洗阴道者选择“否”，每个月经周期内冲洗阴道次数≤2次者选择“偶尔”，＞2次者选择“经常”；月经周期频率为21~35 d且近1年月经周期之间的变化＜7 d者选择“规律”，其余情况选择“不规律”；从未有过阴道炎病史者选择“无”，一年内阴道炎发作次数＜4次者选择“有”，一年内阴道炎发作次数≥4次者选择“反复发作”；外阴或阴道烧灼痛情况选择按照疼痛评分，0分为“无”、1~4分为“轻度”、5~10分为“严重”；阴道分泌物量、阴道分泌物性状、分泌物清洁度、外阴红肿、宫颈口脓性分泌物、CT/MG感染情况由专科医生按照妇科检查及分泌物检查结果情况进行填写。
1.3 统计学处理
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和频数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；等级资料以例数和率表示，组间比较采用秩和检验。采用二分类Logistic回归法分析HR-HPV感染的危险因素。OR＞1为危险因素，OR＜1为保护因素。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组一般情况
共纳入178例研究对象，其中感染组125例，对照组53例。感染组平均年龄(36.5±7.0)岁，对照组平均年龄(35.2±6.5)岁，两组差异无统计学意义(t=-1.103，P=0.272)。
2.2 HR-HPV感染相关因素的单因素分析
单因素组间比较结果显示，感染组无业或职业社会经济地位较低、用洗剂清洁外阴、冲洗阴道频率高、性取向为同性、生育次数多、有既往阴道炎病史、阴道分泌物量多、阴道分泌物性状异常和CT感染率均高于对照组(P均＜0.05)。两组年龄、受教育程度、月收入、吸烟、酗酒、是否经常使用护垫、月经周期、婚姻状况、初次性生活年龄、性伴侣数、性生活方式、避孕方式、流产次数、分泌物清洁度、外阴红肿、宫颈口脓性分泌物、有无外阴或阴道烧灼痛、MG感染等指标比较差异无统计学意义(P均＞0.05)，见表 1。
表 1 HR-HPV感染相关因素的单因素分析[n(%)]因素 类别 感染组(n=125) 对照组(n=53) P值 因素 类别 感染组(n=125) 对照组(n=53) P值 年龄 20~24岁 2(1.6) 4(7.6) 0.762 性生活方式 单纯经阴道 110(88.0) 46(86.8) 0.823 25~29岁 19(15.2) 7(13.2) 方式多样 15(12.0) 7(13.2) 30~34岁 32(25.6) 10(18.9) 避孕方式 规范用避孕套 66(52.8) 29(54.7) 0.473 35~39岁 37(29.6) 16(30.2) 口服避孕药 3(2.4) 0(0) 40~44岁 16(12.8) 13(24.5) 宫内节育器 11(8.8) 3(5.7) 45~49岁 19(15.2) 3(5.7) 多种方式 17(13.6) 12(22.6) 受教育程度 专科或以下 40(32.0) 13(24.5) 0.302 未避孕 28(22.4) 9(17.0) 本科 62(49.6) 28(52.8) 生育次数 0次 37(29.6) 24(45.3) 0.034 研究生或以上 23(18.4) 12(22.6) 1次 60(48.0) 22(41.5) 职业 无 11(8.8) 2(3.8) ＜0.001 2次 28(22.4) 7(13.2) 工人/农民 11(8.8) 2(3.8) 3次 0(0) 0(0) 医疗卫生业 7(5.6) 15(28.3) 流产次数 0次 50(40.0) 18(34.0) 0.626 文艺工作者 3(2.4) 4(7.6) 1次 36(28.8) 15(28.3) 金融/经济 8(6.4) 6(11.3) 2次 23(18.4) 18(34.0) 信息技术业 7(5.6) 1(1.9) 3次 16(12.8) 2(3.8) 公务员 6(4.8) 0(0) 既往阴道炎病史 无 31(24.8) 24(45.3) ＜0.001 其他 72(57.6) 23(43.4) 有 73(58.4) 28(52.8) 月收入 ＜5000元 29(23.2) 8(15.1) 0.653 反复发作 21(16.8) 1(1.9) 5000~10 000元 43(34.4) 23(43.4) 阴道分泌物量 少 59(47.2) 6(11.3) ＜0.001 ＞10 000元 53(42.4) 22(41.5) 中等 53(42.4) 45(84.9) 吸烟 否 114(91.2) 52(98.1) 0.112 多 13(10.4) 2(3.8) 是 11(8.8) 1(1.9) 阴道分泌物性状 白色稀薄 98(78.4) 7(13.2) ＜0.001 酗酒 否 119(95.2) 53(100) 0.181 黄色均质 21(16.8) 5(9.4) 是 6(4.8) 0(0) 泡沫样 2(1.6) 0(0) 清洁外阴方式 清水 105(84.0) 51(96.2) 0.023 豆腐渣样 1(0.8) 0(0) 洗剂 20(16.0) 2(3.8) 血性 2(1.6) 1(1.9) 冲洗阴道 否 82(65.6) 46(86.8) 0.005 正常 1(0.8) 40(75.5) 偶尔 39(31.2) 6(11.3) 分泌物清洁度 Ⅰ度 95(76.0) 44(83.0) 0.281 经常 4(3.2) 1(1.9) Ⅱ度 24(19.2) 8(15.1) 是否经常使用护垫 否 53(42.4) 17(32.1) 0.319 Ⅲ度 6(4.8) 1(1.9) 偶尔 68(54.4) 36(67.9) 外阴红肿 无 125(100.0) 53(100.0) 1.000 经常 4(3.2) 0(0) 轻度 0(0) 0(0) 月经是否规律 否 29(23.2) 6(11.3) 0.068 严重 0(0) 0(0) 是 96(76.8) 47(88.7) 宫颈口脓性分泌物 无 122(97.6) 53(100.0) 0.556 是否已婚 否 24(19.2) 12(22.6) 0.601 有 3(2.4) 0(0) 是 101(80.8) 41(77.4) 外阴或阴道烧灼痛 无 120(96.0) 51(96.2) 0.966 初次性生活年龄 ＜15岁 4(3.2) 3(5.7) 0.980 轻度 5(4.0) 1(1.9) 15~20岁 35(28.0) 13(24.5) 严重 0(0) 1(1.9) > 20岁 86(68.8) 37(69.8) CT 阴性 109(87.2) 2(98.1) 0.024 性伴侣数 1人 99(79.2) 40(75.5) 0.582 阳性 16(12.8) 1(1.9) 2人 26(20.8) 13(24.5) MG 阴性 123(98.4) 2(98.1) 0.892 性取向 同性 19(15.2) 2(3.8) 0.031 阳性 2(1.6) 1(1.9) 异性 106(84.8) 51(96.2) HR-HPV: 高危型人乳头瘤病毒；CT: 沙眼衣原体；MG: 生殖支原体 2.3 两组HR-HPV感染相关因素的Logistic回归分析
因无业者仅有11人，不适合作为独立分组进行多因素分析，且职业分组过多，故对职业分组进行合并(将工人/农民归为蓝领，医疗卫生业、文艺工作者、金融/经济业、信息技术业、公务员归为白领)。将用洗剂清洁外阴和习惯冲洗阴道者合并为有清洁习惯、将阴道分泌物量多和阴道分泌物性状异常合并为阴道分泌物异常，最终选取职业、性取向、清洁习惯、生育次数、既往阴道炎病史、阴道分泌物异常、CT阳性7个因素作为自变量，HR-HPV感染情况作为因变量进行二分类Logistic回归分析。结果显示，生育史(OR=5.106，95% CI：1.521~17.145, P=0.008)、既往阴道炎病史(OR=3.910，95% CI：1.167~13.099, P=0.027)、阴道分泌物异常(OR=758.313，95% CI：58.151~9888.714, P＜0.001)是HR-HPV感染的危险因素。此外，清洁习惯(OR=2.004)、性取向为同性(OR=13.972)、CT阳性(OR=15.058)均显示出与HR-HPV感染具有较强的关联性，但由于对照组样本较少，并未得出有显著意义的结果，见表 2。
表 2 HR-HPV感染相关因素的Logistic回归分析变量 偏回归系数 标准误 Wald χ2值 P值 OR值 95% CI 下限 上限 职业(白领/蓝领或无业) 0.114 0.497 0.053 0.819 0.818 0.113 5.930 职业(其他/蓝领或无业) -0.428 0.423 1.027 0.311 0.476 0.081 2.796 清洁习惯(有/无) 0.348 0.308 1.274 0.259 2.004 0.599 6.704 性取向(同性/异性) 1.319 1.026 1.653 0.199 13.972 0.251 778.222 生育史(有/无) 0.815 0.309 6.961 0.008 5.106 1.521 17.145 既往阴道炎病史(有/无) 0.682 0.309 4.884 0.027 3.910 1.167 13.099 阴道分泌物异常(是/否) 3.316 0.655 25.613 ＜0.001 758.313 58.151 9888.714 CT(阳性/阴性) 1.356 0.733 3.419 0.064 15.058 0.850 266.756 HR-HPV、CT: 同表 1 3. 讨论
研究证明，HPV感染是多种因素协同作用的结果，已被报道的HPV感染危险因素包括初次性生活年龄、妊娠及流产次数、性伴侣数、避孕方式、泌尿生殖道感染等[7-8]。研究纳入的人群及对照人群所属地区及种族不同，得出的结论也不同。
虽然HPV感染是宫颈病变发生、发展的必要因素，但感染HPV并不等同于宫颈病变。魏丽惠[9]研究表明，从最初感染HPV到最终发生宫颈癌变需要一定的条件，约80%的女性一生中会感染HPV，其中70%所感染的HPV可于1年内自行清除，约90%所感染的HPV可于2年内自行清除。如病毒仍持续作用于宫颈，有约7%的HPV感染者在5~10年后进展为宫颈癌[10]。本研究结果显示，HR-HPV感染的3个危险因素可能是导致HR-HPV持续感染、阻碍其自行清除的关键原因。分娩不可避免地使生殖道黏膜经历损伤和再修复的过程，该过程中黏膜自身保护屏障的短时或长时缺失，可能为HPV的入侵提供了可乘之机。如果阴道微生态环境处于失调状态，即本文中所提到的阴道炎病史，通常表现为白带增多和性状异常，会使机体对HPV的清除能力下降，从而使宫颈、阴道、外阴、肛周长期处于HPV持续感染和攻击的环境中[11-12]，最终导致宫颈病变。而HR-HPV感染又会导致阴道微生态环境的异常[12-13]，二者互为因果，相互作用。黄晓澜等[14]认为，HR-HPV感染后，如患有阴道炎，可能会导致宫颈癌的发生。阴道炎除能损伤阴道黏膜、破坏阴道微生态环境、抑制免疫功能外，还与HPV感染、宫颈癌前病变和宫颈癌的发生发展密切相关[15-16]。
此外，清洁习惯、性取向为同性、CT阳性均显示出与HR-HPV感染具有较强的关联性。不正确的清洁习惯往往是破坏阴道微生态环境的罪魁祸首。研究证实[13]，过分追求外阴、阴道“清洁”的人群，阴道炎的发病率及感染HPV的概率明显升高。而性取向为同性者，其性生活中使用的工具或器械会增加阴道黏膜损伤的几率，从而为HPV的感染创造了可乘之机。随着阴道微生态环境研究的进展，越来越多的研究表明，一种性传播病原体是另一种性传播病原体感染的高危因素。Naldini等[17]研究表明HPV和CT互为感染的危险因素。HR-HPV感染或CT感染的女性需要进行共感染的筛查从而对可能出现的严重生殖健康结果(例如宫颈癌和不孕症)进行预防性干预。Koster等[18]发现HPV和CT共感染能引发宿主细胞重编程，二者从相反的方向影响细胞和基因组稳定性，从而促进肿瘤的形成。本研究未得出CT感染是HR-HPV感染的危险因素相关结论，可能与选取的研究对象有关：排除了因HR-HPV感染经阴道镜检查及病理活检确诊为宫颈癌的患者，仅研究无宫颈病变或宫颈低级别及高级别鳞状上皮内病变患者。本研究也未得出清洁习惯、性取向为同性是HR-HPV感染的危险因素相关结论，这可能与样本量相对较少有关，导致在单因素分析中两个因素在两组间有差异，但在多因素分析中OR值置信区间过宽，未能得出有统计学差异的结论。我们将会在后续的研究中，进一步增加样本量，并增加HR-HPV感染与阴道分泌物pH值等相关因素研究[19-20]，从而进一步明确HR-HPV感染的相关危险因素。
综上所述，HR-HPV感染与多种因素相关，有生育史、既往阴道炎病史、阴道分泌物异常是HR-HPV感染的危险因素。建议重视阴道炎的治疗，关注阴道分泌物变化，如有异常，及时就诊。在有条件的情况下，行宫颈HR-HPV筛查时加入阴道微生态的相关检查，如有生殖道炎性疾病，应及时治疗，从多方面预防HR-HPV的感染及降低HR-HPV持续感染的风险。
作者贡献：孙雯娟负责数据整理、论文撰写；张波指导研究设计，负责论文审阅及修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 中国不同时间段进口的新型抗肿瘤药物占比及上市时间差
上市时间 美国上市(种) 中国进口(种) 上市时间差平均值(年) 中国上市比例(%) 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 2000年以前 0 2 0 2 0 0 0 0 - - 0 - 0 2000—2004年 4 2 2 8 0 1 0 1 3.0 0 50.00 0 12.50 2005—2009年 9 1 0 10 6 2 0 8 3.3 66.67 200 - 80.00 2010—2014年 21 8 2 31 5 1 0 6 5.5 23.81 12.50 0 19.35 2015—2019年 35 9 5 49 18 6 0 24 4.6 51.43 66.67 0 48.98 2020—2021年 14 4 4 22 8 2 2 12 4.2 57.14 50.00 50.00 54.55 合计 83 26 13 122 37 12 2 51 4.1 44.58 46.15 15.38 41.80 “-”表示无法计算 
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表 2 美国上市的新型抗肿瘤药物中国进口情况[统计时间：2021-04-30]
适应证及药物数量 中国上市药品 中国未上市药品 中国上市比例(%) 中国上市比例排序 血液肿瘤(n=45) 利妥昔单抗 tafasitamab 37.78 12 达雷妥尤单抗 acalabrutinib 维布妥昔单抗 obinutuzumab 贝林妥欧单抗 isatuximab 泽布替尼 bosutinib monohydrate 达沙替尼 elotuzumab 维奈克拉 carfilzomib 芦可替尼 copanlisib 吉瑞替尼 duvelisib 伊布替尼 selinexor 伊马替尼 umbralisib tosylate 来那度胺 enasidenib mesylate 普乐沙福 glasdegib maleate 尼洛替尼 idelalisib 克唑替尼* ivosidenib 纳武利尤单抗* pomalidomide 帕博利珠单抗* pentostatin midostaurin panobinostat lactate romidepsin ponatinib hydrochloride cedazuridine/decitabine belantamab mafodotin ibritumomab tiuxetan gemtuzumab ozogamicin polatuzumab vedotin moxetumomab pasudotox inotuzumab ozogamicin 呼吸系统肿瘤(n=31) 吉非替尼 trilaciclib dihydrochloride 58.06 8 厄洛替尼 necitumumab 阿法替尼 tepotinib 达可替尼 selpercatinib 奥希替尼 brigatinib 克唑替尼 lurbinectedin 塞瑞替尼 capmatinib 阿来替尼 lorlatinib 普拉替尼 entrectinib 达拉非尼* cemiplimab 曲美替尼* ipilimumab 依维莫司 ramucirumab 贝伐珠单抗 larotrectinib 西妥昔单抗 帕博利珠单抗 纳武利尤单抗 度伐利尤单抗 阿替利珠单抗 乳腺癌(n=17) 阿贝西利 alpelisib 52.94 9 哌柏西利 margetuximab 马来酸奈拉替尼 tucatinib 拉帕替尼 ribociclib succinate 帕妥珠单抗注射液 talazoparib tosylate 恩美曲妥珠单抗 sacituzumab govitecan 曲妥珠单抗 fam-trastuzumab deruxtecan 阿替利珠单抗* pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase 帕博利珠单抗* 泌尿系统肿瘤(n=16) 依维莫司 temsirolimus 62.50 6 培唑帕尼 tivozanib 阿昔替尼 erdafitinib 索拉非尼 cabozantinib 舒尼替尼 avelumab 仑伐替尼* enfortumab vedotin 阿替利珠单抗* 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 皮肤肿瘤(n=16) 维莫非尼 sonidegib 37.50 13 曲美替尼 vorinostat 达拉非尼 vismodegib 帕博利珠单抗 cobimetinib 纳武利尤单抗* binimetinib 阿替利珠单抗* encorafenib romidepsin cemiplimab avelumab ipilimumab 消化系统肿瘤(n=12) 瑞戈非尼 panitumumab 58.33 7 贝伐珠单抗 encorafenib 曲妥珠单抗 ramucirumab 西妥昔单抗 ipilimumab 帕博利珠单抗 larotrectinib 纳武利尤单抗 厄洛替尼* 肝胆系统肿瘤(n=10) 仑伐替尼 pemigatinib 70.00 4 索拉非尼 ipilimumab 瑞戈非尼 ramucirumab 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 阿替利珠单抗* 妇科肿瘤(n=7) 奥拉帕利 rucaparib camsylate 71.43 3 尼拉帕利 larotrectinib 仑伐替尼* 贝伐珠单抗* 帕博利珠单抗* 骨与软组织肉瘤(n=6) 依维莫司 olaratumab 50.00 10 地舒单抗 tazemetostat hydrobromide 培唑帕尼* pexidartinib 内分泌系统肿瘤(n=6) 索拉非尼 vandetanib 66.67 5 仑伐替尼* larotrectinib 曲美替尼* 达拉非尼 神经内分泌肿瘤(n=5) 依维莫司 100 1 瑞戈非尼 瑞派替尼 舒尼替尼 阿伐替尼 中枢神经系统肿瘤(n=4) 依维莫司 naxitamab 50.00 10 贝伐珠单抗* dinutuximab 头颈部肿瘤(n=3) 纳武利尤单抗 100 1 西妥昔单抗* 帕博利珠单抗 生殖系统肿瘤(n=2) capromab pendetide 0 14 rucaparib camsylate *国内已上市但未批准相应适应证的药品
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表 3 中国自主研发的新型抗肿瘤药物上市情况
适应证及药品数量 药品名称 NMPA批准上市时间(年) 呼吸系统肿瘤(n=7) 埃克替尼 2014 阿美替尼 2020 重组人血管内皮抑制素 2006 安罗替尼 2018 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 替雷利珠单抗 2019 血液肿瘤(n=4) 西达本胺 2014 信迪利单抗 2018 卡瑞利珠单抗 2019 替雷利珠单抗 2019 消化系统肿瘤(n=4) 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 阿帕替尼 2019 呋喹替尼 2018 乳腺癌(n=3) 伊尼妥单抗 2020 吡咯替尼 2018 西达本胺 2014 泌尿系统肿瘤(n=3) 安罗替尼 2018 特瑞普利单抗 2020 替雷利珠单抗 2019 头颈部肿瘤(n=3) 尼妥珠单抗 2017 卡瑞利珠单抗 2019 特瑞普利单抗 2020 皮肤肿瘤(n=1) 特瑞普利单抗 2020 骨与软组织肉瘤(n=1) 安罗替尼 2018 NMPA：国家药品监督管理局
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表 4 PD-1单抗类药物适应证比较
类别 免疫检查点抑制剂 中国NMPA批准的适应证* 美国FDA批准的适应证# 中国自主研发 信迪利单抗 霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌 未上市 替雷利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌 未上市 卡瑞利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌、鼻咽癌 未上市 特瑞普利单抗 黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌 未上市 中国进口 帕博利珠单抗 黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤、细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定肿瘤、微卫星不稳定的结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌、默克尔细胞癌、肾上皮细胞癌、子宫内膜癌、高肿瘤突变负荷肿瘤、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌 纳武利尤单抗 非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃腺癌及胃与食管交界处腺癌、恶性胸膜间皮瘤 不可切除的黑色素瘤、黑色素瘤辅助治疗、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定的结直肠癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃癌及胃与食管癌交界处肿瘤 *数据来源于中国NMPA说明书；#数据来源于美国FDA说明书；PD-1：程序性死亡[蛋白]-1；NMPA：同表 3；FDA：食品药品监督管理局
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