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摘要:目的 以美国为参照, 对中国上市的新型抗肿瘤药物现状进行分析, 探索抗肿瘤药物发展趋势, 以期为抗肿瘤药品遴选提供依据。方法 检索美国食品药品监督管理局和我国国家药品监督管理局数据库, 提取中国进口(美国上市)与国产自主研发的新型抗肿瘤药物的药品名称、上市时间、适应证等信息(时间截至2021年4月30日), 并计算中国上市比例。结果 截至2021年4月30日, 美国上市122种新型抗肿瘤药物, 共覆盖14个疾病类型。其中中国进口51种, 中国上市比例为41.80%。大分子单抗类药物中国上市比例最高(46.15%), 其次为小分子靶向药物(44.58%), 抗体药物偶联物中国上市比例最低(15.38%)。我国自2015年以来, 进口新型抗肿瘤药物数量显著增多(70.59%, 36/51), 2015—2021年中国上市比例为50.70%(36/71), 而2010—2014年中国上市比例仅为19.35%(6/31)。中国进口新型抗肿瘤药物共覆盖13个疾病类型, 适应证为中国发病率前5位瘤种的新型抗肿瘤药物的中国上市比例均值为62.15%。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共14种, 包括大分子单抗类药物7种、小分子靶向药物7种, 占我国现有新型抗肿瘤药物的21.54%(14/65)。其中, 2015年以来上市11种(78.57%, 11/14)。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共覆盖8个疾病类型(57.14%, 8/14)。结论 虽然中国新型抗肿瘤药物上市数量与美国仍有一定差距, 但基本可满足临床用药需求。2015年以来, 我国在加速审批、自主创新等方面持续改进。未来应从安全、疗效、经济、临床必要性等多角度对我国已上市药品与未上市药品进行考量, 从而为药品遴选提供依据。Abstract:Objective To explore the trend of antitumor drugs by comparing and analyzing the novel antitumor drugs of China and US, in order to provide a basis for the selection of antitumor drugs.Methods US Food and Drug Administration and China National Medical Products Administration databases were searched, and the drug name, marketing time, indication and other information were collected(as of April 30, 2021). The proportion of listed drugs in China were calculated.Results As of April 30, 2021, there were 122 novel antitumor drugs marketed in the US, covering 14 disease types. Among them, 41.80% (51/122) were marketedin China. The proportion of monoclonal drugs was the highest(46.15%), followed by the small molecule targeted drugs (44.58%), and antibody-drug conjugate (15.38%). The number of novel antitumor drugs increased significantly(70.59%, 36/51) since 2015, and the proportion of listed drug in China from 2015 to 2021 was 50.70%(36/71), while that from 2010 to 2014 was only 19.35%(6/31). China has imported novel antitumor drugs covering 13 disease types. The average proportion of imported novel antitumor drugs for the top 5 tumors in China was 62.15%. A total of 14 novel antitumor drugs have been independently developed in China, including 7 monoclonal drugs and 7 small molecule targeted drugs, accounting for 21.54% (14/65) of the available novel antitumor drugs in China. Among them, 11 drugs (78.57%, 11/14) have been listed since 2015. The indications of novel antitumor drugs independently developed in China cover 8 disease types (57.14%, 8/14).Conclusions There are still gaps between China and US in terms of novel antitumor drugs, but these drugs can basically meet the clinical needs in China. Since 2015, China has made progress in accelerating approval and independent innovation. We should consider the safety, effectiveness, economic and clinical necessity of the listed and unlisted drugs, so as to provide a basis for drug selection in the future.
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Keywords:
- novel antitumor drugs /
- drug selection /
- accessibility /
- China
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经过一天烈日的炙烤，住院部外面的地表温度已经高达40 ℃，进进出出需要加强监护的患者还在不断增加，面对监护室内堆积如山的病患，大家的心情已经烦躁不安。高速周转的病房似乎又经历了一波“大洗牌”，病床上躺着不同的面孔，交班正仔细且有序地进行着。“号外……又有新病人要从急诊科转入，目前鼻导管10 L/min吸氧中，呼吸困难，需要重新评估插管指征......”值班护士小罗一边接听着电话，一边冲大家喊道。此刻空气仿佛凝住了一般，最尴尬的事情莫过如此——在交班时要来病人。“大家先交班，速战速决，准备收病人......”作为今天当值的高年资主治医师，我立刻说道。
伴随着转运车的声音，病人送来了，大家立刻围了上去，按照平时标准动作过床、吸氧、完成心电监护连接。我走到病床边，那是一位白发苍苍、胸前皮下还隐约有一枚“勋章”的爷爷，一看心电监护，我本能地反应那枚东西应该是心脏永久起搏器。为了判断病人意识及症状，我拍了拍老人肩膀，问道：“爷爷，您知道这是在哪儿吗？”老人没有回答，但是眼睛在不停地转动，嘴巴似乎要表达什么，带着一点儿北方口音，但听得不太清楚。我瞬时像明白了什么，于是俯下身去对着他的耳朵大声喊道：“爷爷，您知道这是在哪儿吗？您是不是听得不太清楚？”老人摇了摇头，又点了点头。
此时，我身旁一位经验丰富的“老医生”冲我扬了扬手中的听诊器听筒，我第一反应是她要听诊，于是连忙说道：“我来吧。”但她却直接把听头给爷爷戴上了，并对着听筒大声说道：“老爷子，这样能听清吗？”老人喃喃地回答：“听清了，听清了……”慢慢地，他紧崩的神情似乎也逐渐舒展开来。经过一系列问诊和针对性的处理后，爷爷慢慢睡着了。
病人急性呼吸窘迫的病因尚未完全明确，依然有病情随时加重的危险，依照惯例，我们立即联系家属了解老人的病史并进行谈话签字。通过与家属充分沟通，我们了解到了爷爷的慢性病史以及本次发病的诱因，还得知爷爷听力不好，这几天辗转各大医院，一直没休息好，病情也越来越重了。好在经过我们悉心的治疗和照顾，两周后爷爷终于出院了！
门诊复诊时，我看到爷爷耳朵上多了一副助听器，便打趣道：“爷爷，现在声音清楚多了吧？”爷爷笑着回答：“这玩意儿还是没有你们给我戴的东西听得清楚。”我和家属听完都哈哈大笑起来……
后记
听诊器的发明已有近200年的历史，其除了可以帮助医生完成重要的听诊检查外，在某些情况下还可以成为与病人沟通的桥梁。从法国医生雷奈克为了诊治患者，第一次提出“听诊器”的概念，到吴孟超院士在冬天查房时先用双手捂热听诊器再为患者听诊，再到为了能让患者听清楚，发现听诊器的新用途……不同听诊器的故事中，有不同的主人公以及不同的场景，但伴随的都是那份来自医生的爱，那份给予患者温暖的爱。病人与医生之间的第一步，是沟通，是了解，但病人在任何时候和任何状态下，都一定是需要帮助的那个人。任何人在面对身体的病痛时，或是因为没有足够专业的知识，或是因为疾病带来的切肤之痛，无论是酸胀、麻木、疼痛、无力，还是其他任何一种异样的感觉，都会让其内心产生对于异常表现的无限猜测以及随之而来的焦虑、恐慌。初入医学院时的我，心里想的只是如何掌握高精尖的各种医学技术，如何把病看好。进入医院工作多年以后，特别是在经历新型冠状病毒感染疫情后，我深切地体会到，不管医生的技术有多精湛，医疗水平有多高超，医生的关怀和援助永远都是病人最坚实的情感堡垒。治病一定是依靠科学，但让病人感觉到舒服却更需要医生对于患者那颗帮助的心。从医和患这层关系构建起来的那一刻起，他们就不该是对立的，而是共生的，更是共情的，感同身受、同气连枝才是医治疾病的起点，更是每一个合格医生毕生追求的终点。
临床医生正如其名字一样，需要站在床边仔细观察病人。观察的目的除正确诊断病情外，更重要的是察觉病人最需要的帮助是什么。故事中的老人一直处于听不清周围声音的状态，这时候病人可能会感到恐惧与烦躁，甚至会导致病情恶化，而一次仔细的观察就能够使问题迎刃而解。一个小小的听诊器，以及听诊器带来的这份“逆向思维”，彰显的不仅是一种临床采集病史的技巧，更是医生把心打开，试图去侧耳倾听病人诉说的耐心，以及尽其所能去关爱病人的慈悲。
因此，听诊器的故事，讲述的不是一种疾病的诊断，更不是一个病例的转归，听诊器联通的亦非症状与诊断，心跳与鼓膜，而是受伤的心和呵护的手，告诉我你哪里不舒服，我一定会想办法听到你的诉说，也一定会陪着你直到疾病消散。把痛苦告诉我，把希望传给你，这才是听诊器的真正意义所在，才是医生和病人最正确的相处方式。一如美国医生特鲁多对医生这个职业的经典描述——有时是治愈，常常是帮助，总是去安慰！
作者贡献：孙雯娟负责数据整理、论文撰写；张波指导研究设计，负责论文审阅及修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 中国不同时间段进口的新型抗肿瘤药物占比及上市时间差
上市时间 美国上市(种) 中国进口(种) 上市时间差平均值(年) 中国上市比例(%) 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 2000年以前 0 2 0 2 0 0 0 0 - - 0 - 0 2000—2004年 4 2 2 8 0 1 0 1 3.0 0 50.00 0 12.50 2005—2009年 9 1 0 10 6 2 0 8 3.3 66.67 200 - 80.00 2010—2014年 21 8 2 31 5 1 0 6 5.5 23.81 12.50 0 19.35 2015—2019年 35 9 5 49 18 6 0 24 4.6 51.43 66.67 0 48.98 2020—2021年 14 4 4 22 8 2 2 12 4.2 57.14 50.00 50.00 54.55 合计 83 26 13 122 37 12 2 51 4.1 44.58 46.15 15.38 41.80 “-”表示无法计算 
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表 2 美国上市的新型抗肿瘤药物中国进口情况[统计时间：2021-04-30]
适应证及药物数量 中国上市药品 中国未上市药品 中国上市比例(%) 中国上市比例排序 血液肿瘤(n=45) 利妥昔单抗 tafasitamab 37.78 12 达雷妥尤单抗 acalabrutinib 维布妥昔单抗 obinutuzumab 贝林妥欧单抗 isatuximab 泽布替尼 bosutinib monohydrate 达沙替尼 elotuzumab 维奈克拉 carfilzomib 芦可替尼 copanlisib 吉瑞替尼 duvelisib 伊布替尼 selinexor 伊马替尼 umbralisib tosylate 来那度胺 enasidenib mesylate 普乐沙福 glasdegib maleate 尼洛替尼 idelalisib 克唑替尼* ivosidenib 纳武利尤单抗* pomalidomide 帕博利珠单抗* pentostatin midostaurin panobinostat lactate romidepsin ponatinib hydrochloride cedazuridine/decitabine belantamab mafodotin ibritumomab tiuxetan gemtuzumab ozogamicin polatuzumab vedotin moxetumomab pasudotox inotuzumab ozogamicin 呼吸系统肿瘤(n=31) 吉非替尼 trilaciclib dihydrochloride 58.06 8 厄洛替尼 necitumumab 阿法替尼 tepotinib 达可替尼 selpercatinib 奥希替尼 brigatinib 克唑替尼 lurbinectedin 塞瑞替尼 capmatinib 阿来替尼 lorlatinib 普拉替尼 entrectinib 达拉非尼* cemiplimab 曲美替尼* ipilimumab 依维莫司 ramucirumab 贝伐珠单抗 larotrectinib 西妥昔单抗 帕博利珠单抗 纳武利尤单抗 度伐利尤单抗 阿替利珠单抗 乳腺癌(n=17) 阿贝西利 alpelisib 52.94 9 哌柏西利 margetuximab 马来酸奈拉替尼 tucatinib 拉帕替尼 ribociclib succinate 帕妥珠单抗注射液 talazoparib tosylate 恩美曲妥珠单抗 sacituzumab govitecan 曲妥珠单抗 fam-trastuzumab deruxtecan 阿替利珠单抗* pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase 帕博利珠单抗* 泌尿系统肿瘤(n=16) 依维莫司 temsirolimus 62.50 6 培唑帕尼 tivozanib 阿昔替尼 erdafitinib 索拉非尼 cabozantinib 舒尼替尼 avelumab 仑伐替尼* enfortumab vedotin 阿替利珠单抗* 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 皮肤肿瘤(n=16) 维莫非尼 sonidegib 37.50 13 曲美替尼 vorinostat 达拉非尼 vismodegib 帕博利珠单抗 cobimetinib 纳武利尤单抗* binimetinib 阿替利珠单抗* encorafenib romidepsin cemiplimab avelumab ipilimumab 消化系统肿瘤(n=12) 瑞戈非尼 panitumumab 58.33 7 贝伐珠单抗 encorafenib 曲妥珠单抗 ramucirumab 西妥昔单抗 ipilimumab 帕博利珠单抗 larotrectinib 纳武利尤单抗 厄洛替尼* 肝胆系统肿瘤(n=10) 仑伐替尼 pemigatinib 70.00 4 索拉非尼 ipilimumab 瑞戈非尼 ramucirumab 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 阿替利珠单抗* 妇科肿瘤(n=7) 奥拉帕利 rucaparib camsylate 71.43 3 尼拉帕利 larotrectinib 仑伐替尼* 贝伐珠单抗* 帕博利珠单抗* 骨与软组织肉瘤(n=6) 依维莫司 olaratumab 50.00 10 地舒单抗 tazemetostat hydrobromide 培唑帕尼* pexidartinib 内分泌系统肿瘤(n=6) 索拉非尼 vandetanib 66.67 5 仑伐替尼* larotrectinib 曲美替尼* 达拉非尼 神经内分泌肿瘤(n=5) 依维莫司 100 1 瑞戈非尼 瑞派替尼 舒尼替尼 阿伐替尼 中枢神经系统肿瘤(n=4) 依维莫司 naxitamab 50.00 10 贝伐珠单抗* dinutuximab 头颈部肿瘤(n=3) 纳武利尤单抗 100 1 西妥昔单抗* 帕博利珠单抗 生殖系统肿瘤(n=2) capromab pendetide 0 14 rucaparib camsylate *国内已上市但未批准相应适应证的药品
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表 3 中国自主研发的新型抗肿瘤药物上市情况
适应证及药品数量 药品名称 NMPA批准上市时间(年) 呼吸系统肿瘤(n=7) 埃克替尼 2014 阿美替尼 2020 重组人血管内皮抑制素 2006 安罗替尼 2018 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 替雷利珠单抗 2019 血液肿瘤(n=4) 西达本胺 2014 信迪利单抗 2018 卡瑞利珠单抗 2019 替雷利珠单抗 2019 消化系统肿瘤(n=4) 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 阿帕替尼 2019 呋喹替尼 2018 乳腺癌(n=3) 伊尼妥单抗 2020 吡咯替尼 2018 西达本胺 2014 泌尿系统肿瘤(n=3) 安罗替尼 2018 特瑞普利单抗 2020 替雷利珠单抗 2019 头颈部肿瘤(n=3) 尼妥珠单抗 2017 卡瑞利珠单抗 2019 特瑞普利单抗 2020 皮肤肿瘤(n=1) 特瑞普利单抗 2020 骨与软组织肉瘤(n=1) 安罗替尼 2018 NMPA：国家药品监督管理局
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表 4 PD-1单抗类药物适应证比较
类别 免疫检查点抑制剂 中国NMPA批准的适应证* 美国FDA批准的适应证# 中国自主研发 信迪利单抗 霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌 未上市 替雷利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌 未上市 卡瑞利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌、鼻咽癌 未上市 特瑞普利单抗 黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌 未上市 中国进口 帕博利珠单抗 黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤、细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定肿瘤、微卫星不稳定的结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌、默克尔细胞癌、肾上皮细胞癌、子宫内膜癌、高肿瘤突变负荷肿瘤、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌 纳武利尤单抗 非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃腺癌及胃与食管交界处腺癌、恶性胸膜间皮瘤 不可切除的黑色素瘤、黑色素瘤辅助治疗、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定的结直肠癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃癌及胃与食管癌交界处肿瘤 *数据来源于中国NMPA说明书；#数据来源于美国FDA说明书；PD-1：程序性死亡[蛋白]-1；NMPA：同表 3；FDA：食品药品监督管理局
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