急性淋巴细胞白血病（ALL）是前体淋巴细胞在骨髓内发生克隆性异常增殖所致的恶性疾病，颗粒性急性淋巴细胞白血病（G-ALL）是ALL的罕见亚型，因其原始幼稚淋巴细胞胞质中出现较多粗大颗粒这一特殊形态而命名。传统中所认识的原始幼稚淋巴细胞胞质中不含颗粒，细胞质颗粒是髓系白血病细胞分化的一个特征，因此G-ALL幼稚淋巴细胞不易与颗粒性髓系原始细胞相鉴别 ^{[ 1 ]}，在形态上极有可能误诊为急性髓系白血病（AML）。现报道我们收治的1例成年费城染色体阳性（Ph ⁺）G-ALL患者，并进行文献复习。

患者，男性，26岁，2015年9月因发热伴乏力1周来我院。查体：体温37.4℃，血压140/91 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），急性病容，中度贫血貌，全身淋巴结未触及肿大，心肺未闻及异常，肝脾肋下未触及肿大。血常规示：白细胞计数（WBC）21.01×10 ⁹/L，血红蛋白（Hb）72 g/L，血小板计数（Plt）33×10 ⁹/L，幼稚细胞0.60；铁蛋白700 ng/ml。骨髓细胞形态学检查示：增生明显活跃，粒细胞0.035，原始幼稚淋巴细胞0.78，其中0.23细胞内可见粗大嗜天青颗粒，多数分布胞质内，少数覆盖细胞核上（ 图1A ）。骨髓细胞化学染色：髓过氧化物酶染色（MPO）阴性，糖原染色（PAS）阳性率99%（ 图1B ），特异性酯酶染色（NCE）阴性。骨髓免疫表型结果示：符合急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）免疫表型，表达CD19、CD10、CD34、HLA-DR、cCD79a，部分表达CD13，不表达CD33、CD117、CD20、CD15、CD3、CD5、CD38、CD56、sIg、CD16、CD14、CD64、CD138、CD71、CD41。骨髓活组织检查示：骨髓有核细胞增生程度较活跃（80%）；幼稚淋巴细胞散在易见；骨髓间质未见明显胶原纤维增生。免疫组织化学检查示：CD117（偶见+）、CD20（偶见+）、CD23（-）、CD5（偶见+）、TdT（+）、CD79a（+）、CD3（偶见+）、CyclinD1（-）、CD34（+）、CD10（+）。融合基因检测示：BCR-ABL融合基因p210阳性，基因拷贝数308 000；p190阳性，基因拷贝数25 100。染色体核型：46，XY，t（9；22）（q34；q11.2）[3]/46，XY[17]。临床诊断为Ph ⁺颗粒性B-ALL。

患者确诊后给予伊马替尼联合VICD方案治疗，伊马替尼400 mg，口服，第1天至第28天；长春新碱4 mg，第1、8、15、22天；去甲氧柔红霉素10 mg，第1天至第3天；环磷酰胺750 mg，第2、16天；地塞米松10 mg，第1天至第4天，第8天至第11天，第15天至第18天，第22天至第25天进行诱导化疗，1个疗程后骨髓形态学检查及白血病微小残留检测提示骨髓完全缓解；融合基因检测：BCR-ABL（p210）阳性，基因拷贝数952；BCR-ABL1（p190）阴性；染色体核型：46，XY[20]。2015年10月11日、11月21日分别给予伊马替尼联合CAM治疗，期间给予鞘注预防中枢神经系统白血病2次，脑脊液常规、生化检测、流式细胞术检测及甩片均未见异常。2015年12月26日给予大剂量甲氨蝶呤治疗后，前往北京大学人民医院行异基因造血干细胞移植。2016年1月21日骨髓形态及白血病微小残留提示骨髓完全缓解，融合基因BCR-ABL（p210）阳性，基因拷贝数30。目前口服环孢素，接受抗排异治疗，至截稿前定期复查。

G-ALL是ALL一种相对少见的形态亚型，其诊断标准为5%以上的原始细胞中存在直径>0.5 μm的1个或多个嗜天青颗粒或包涵体 ^{[ 2 ]}，因其形态上具有颗粒性髓系原始细胞的特点，极易误诊为AML。AML原始细胞中的颗粒是融合的溶酶体，含有溶酶体酶和结晶内含物，而G-ALL原始幼稚淋巴细胞中的颗粒可能是由发育异常的细胞器形成、融合或退化而成 ^{[ 3 ]}，在电子显微镜超微结构显示胞质颗粒是圆形至卵圆形的包膜囊状结构，电子密度极低，与内质网肿胀、融合最为一体 ^{[ 4 ]}。G-ALL多见于儿童，可能与唐氏综合征有相关性 ^{[ 5 ]}。Cerezo等 ^{[ 6 ]}从1 252例ALL患者中通过骨髓形态、细胞化学染色和免疫学确定了56例颗粒状ALL患者（4.5%），幼稚细胞胞质中颗粒数目在早期前B细胞（4.3%）、前B细胞（3.6%）和T细胞（5.8%）中差异无统计学意义，细胞化学染色苏丹黑和髓过氧化物酶染色均为阴性。研究还发现，G-ALL在法、美、英协作组（FAB）分型中L ₂比L ₁更常见，L ₂型早期前B细胞G-ALL比前B细胞的患儿的完全缓解率低、预后差。

成年人G-ALL少见，治疗一般采用成年人ALL的治疗方案，不过部分患者应用ALL治疗方案后未缓解，后采用AML方案治疗也未获得骨髓缓解 ^{[ 7 ]}，本例患者治疗采用以伊马替尼为基础的方案进行治疗，患者有高危因素，因此骨髓缓解巩固治疗后行异基因造血干细胞移植。G-ALL与普通ALL相比呈现不同的临床结果，其是否与胞质颗粒有关，各类报道不同，因此进行相关文献复习 ^{[ 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 ]}，对包括本研究的28例临床相关资料相对完整的患者进行统计，其中男性11例，女性17例，中位年龄43.5岁（20~63岁），中位WBC 33.3×10 ⁹/L[（0.4~167）×10 ⁹/L]，中位Hb浓度81 g/L（36~147 g/L），中位Plt 100.2×10 ⁹/L[（20~264）×10 ⁹/L]。包括4例Ph ⁺患者，1例复杂核型患者，1例有骨髓瘤病史患者，1例为ALL治疗复发后幼稚细胞中出现颗粒，其余均为初诊患者。所有可分析数据中平均颗粒性幼稚细胞数为41.7%（15%~98%），MPO染色均为阴性，PAS阳性率为86.4%（19/22）、酸性磷酸酶（ACP）阳性率为92.3%（12/13）、α-醋酸萘酯酶（ANAE）阳性率为80%（8/10），FAB分型为L2，这与儿童G-ALL一致。白血病免疫表型分析，HLA-DR、CD20、TdT、CD10、CD19、CD79a、CD33、CD34阳性率分别为95%（19/20）、50%（7/14）、71.4%（10/14）、88.9%（24/27）、88%（22/25）、100%（10/10）、19%（4/21）、100%（21/21）；有1例表达T细胞表面抗原，但是按照目前诊断标准为双表型，其余均为B细胞。诱导化疗完全缓解11例，完全缓解率为50%（11/22），低于成年人非颗粒性ALL的缓解率80%~90% ^{[ 15 ]}，总生存期0.5~51个月，中位总生存期为7个月，<60岁的成年ALL患者的5年生存率为50% ^{[ 16 ]}。Ph染色体是ALL预后不良的因素之一 ^{[ 17 ]}，但值得注意的是，28例患者中，4例Ph ⁺患者，诱导治疗均缓解，除1例1个月后死于真菌感染，其余患者在截稿前均生存，因此Ph ⁺的G-ALL是否与Ph ⁺的ALL预后一样，有待于进一步研究。

G-ALL作为ALL的特殊类型，目前对这种变异的淋巴细胞仍不能全面认识，细胞内异常颗粒的形成、性质及存在的生物学意义仍不能明了。成年人的G-ALL缓解率、生存期均低于普通的ALL，因此G-ALL的转归是否与颗粒相关，需要我们不断总结临床经验，注意这类特殊形态亚型疾病的诊断，对其治疗及颗粒的意义进一步研究。