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Investigation and Evaluation of Chinese Clinical Practice Guidelines Published in Medical Journals in 2019: Analysis on Dissemination and Implementation
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摘要:目的 分析2019年期刊公开发表的中国临床实践指南传播与实施情况，为推动我国临床实践指南的转化与落地提供建议。方法 针对2019年期刊公开发表的中国临床实践指南传播与实施相关内容报告情况，以及指南多期刊、多版本、多语种发表情况进行分析。同时，分析2019年中国临床实践指南解读类文献的发表情况，进一步了解我国指南的传播与实施现状。结果 2019年期刊公开发表的中国临床实践指南共226篇，仅5.8%(13/226)报告了传播与实施相关内容。共报告了12种传播与实施策略，其中通过学术会议及多媒体平台促进指南传播与实施被报告的次数最多，在8篇指南中均进行了报告。在传播与实施策略的应用方面，12.4%(28/226)的指南在多本期刊上公开发表，9.3%(21/226)的指南发表了不同版本，8.4%(19/226)的指南分别以中、英文语种进行发表。对2019年中国指南的解读类文献进行检索，共纳入48篇文献，分别对30篇(13.3%，30/226)指南进行了解读。指南与解读类文献发表的中位时间间隔为5.5个月。结论 2019年期刊公开发表的中国临床实践指南中传播与实施的报告率及相关策略的应用率均较低，建议指南制订者在指南制订过程中应制订有针对性、形式多样的传播与实施策略，并在撰写时遵循相应的报告规范。Abstract:Objective To analyze the status of dissemination and implementation of Chinese clinical practice guidelines published in medical journals in 2019, and to propose suggestions on promoting the dissemination and implementation of Chinese guidelines in the future.Methods We analyzed Chinese guidelines published in 2019 on the following aspects: reporting the dissemination and implementation; being published in multiple journals, editions and languages. Besides, we also searched published interpretation reports related to 2019 Chinese guidelines so as to understand the status of dissemination and implementation of guidelines in China.Results A total of 226 Chinese guidelines published in medical journals in 2019 were identified. Only 5.8% (13/226) reported the information on dissemination and implementation with 12 different strategies. Dissemination and implementation by academic conferences and social media were mostly mentioned and reported in 8 guidelines. As for the application of the strategies of dissemination and implementation, 12.4% (28/226) published in different journals; 9.3% (21/226) published different editions; 8.4% (19/226) published both English and Chinese versions. After search and screening, we included 48 interpretation reports, which interpreted 30 (13.3%, 30/226) Chinese guidelines. The median interval of publication time between the guideline and interpretation study was 5.5 months.Conclusions The reporting rate of dissemination and implementation and the application of related strategies of Chinese guidelines published in 2019 were relatively low. We suggest that guideline developers should develop specific and detailed strategies on guideline dissemination and implementation, and follow the reporting guidance.
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Keywords:
- clinical practice guidelines /
- dissemination /
- implementation
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克罗恩病(Crohn's disease，CD)是一种发病机制复杂的慢性炎症性肠病。靶向治疗是中重度CD患者的一线诱导治疗方案[1]，不同靶点生物制剂的临床应用，极大改善了活动性CD患者的治疗效果。然而，由于个体特异性，部分CD患者无法通过靶向治疗有效控制疾病活动性，且生物制剂存在潜在不良反应及价格昂贵等问题，故对于此类患者应及时进行干预，改变治疗方案。研究表明，部分CD患者使用生物制剂4周后产生反应，如在4~8周内予以早期肠道评估可使患者获益，靶向治疗后较早达到临床缓解的患者最终达到肠壁黏膜愈合、透壁愈合等远期治疗目标的可能性更大[2]。因此，对患者进行有效评估及评估的时间节点成为当前CD治疗重点关注的问题。超声可对CD的疾病活动性进行准确评估，且其具有操作便捷、无辐射等优势，在CD早期疗效评估方面具有潜在临床应用价值。本文就超声在CD靶向治疗早期疗效评估中的应用进展进行综述，为优化CD患者的治疗方案提供借鉴。
1. 经腹肠道超声评估CD活动性
经腹肠道超声无需进行肠道准备，但为避免肠道食物和空气产生的影响，建议空腹8 h以上。患者取平卧位，先用3~5 MHz的凸阵探头对全腹进行扫查，依次扫查回盲部、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠，最后依次扫查各组小肠，尤需注意观察患者腹痛处及肠外并发症。然后用5~10 MHz的高频线阵探头进行仔细扫查，观察肠壁厚度(bowel wall thickness，BWT)、肠壁分层(bowel wall stratification, BWS)及肠周系膜脂肪回声(inflammatory signals at the mesentery, i-fat)，用彩色多普勒超声评估肠壁血流(color doppler signs, CDS)情况[3]。
现有的CD活动性超声评分(international bowel ultrasound segmental activity score，IBUS-SAS)系统可进行量化评估，具有重要临床价值[4]。该系统从12项肠道超声评估指标中筛选出最具临床价值的4项参数(BWT、BWS、i-fat、CDS)，临床疾病活动评分与参数间的相关系数依次为0.73(95% CI: 0.51~0.87)、0.87 (95% CI: 0.74~0.94)、0.93(95% CI: 0.86~0.97)、0.85(95% CI: 0.71~0.93)(P均＜0.0001)。基于多元线性回归模型对4项参数进行赋值，构建肠道CD活动性评分系统(表 1)，IBUS-SAS评分的计算公式如下：IBUS-SAS= 4×BWT+15×i-fat+7×CDS+4×BWS，使用Spearman等级系数(rho=ρ)评估相关性。与其他超声评分系统相比，该系统内镜评分相关性(ρ=0.87)及临床活动相关性(ρ=0.58)最高，对炎症活动性评估的灵敏度为82.2%，特异度为100%[5]。然而，该系统仅针对患者最严重肠壁节段(即肠壁最厚处)进行评估，未对全肠道活动性评估标准进行规定[6-7]。
表 1 超声克罗恩病活动性评分系统Table 1. International bowel ultrasound segmental activity score参数 正常 不确定 活动期 肠壁厚度 ≤3 mm - ＞3 mm 肠周系膜脂肪回声 0=无 1=不确定 2=有 肠壁血流 0=无 1=短条状血流 2=肠壁内长条状血流；3=肠壁内外长条状血流 肠壁分层 0=正常 1=不确定 2=局部(≤3 cm)；3=弥漫(＞3 cm) 2022年《炎症性肠病经腹肠超声评估专家共识》提出应对所有节段肠壁活动性进行评估，包括所有结肠段(乙状结肠、降结肠、横结肠、升结肠以及盲肠)和小肠段，并对超声治疗反应(treatment response)和透壁缓解(transmural remission，TR)进行更为详细的系统化规定，将超声治疗反应定义为：BWT降低＞25%或＞2.0 mm或＞1.0 mm且彩色多普勒血流等级降低一级，并将TR定义为BWT≤3.0 mm[2]。研究显示，TR与反映肠道炎症程度的C反应蛋白(C reactive protein，CRP)水平中等相关(κ=0.79，P=0.02)，与磁共振小肠成像(magnetic resonance enterography, MRE)评估缓解高度一致(κ=0.9，P＜0.01)[8]，与内镜下缓解中等相关(κ=0.63，P＜0.001)[9]，但该共识并未将BWS及i-fat纳入疗效评估标准，且目前尚无此两项指标与患者远期临床结局的相关性研究，有待进一步探索。
2. CD靶向治疗缓解相关超声表现
在CD靶向治疗的疗效评估中，治疗后的超声表现与治疗达标的关系，以及超声评估时间点是关注的重点问题。2022年《炎症性肠病经腹肠超声评估专家共识》[2]提出应于(14±2)周对CD患者进行早期疗效评估。然而目前的研究并非均是针对靶向治疗的研究，且靶向治疗的患者可能早在第4~8周即出现治疗反应，在第12周即出现TR，对于CD靶向治疗的早期评估时间截点仍值得进一步探索。
2.1 肠壁厚度
BWT是CD早期疗效评估的公认指标。Orlando等[10]研究表明，与基线(5.8±1.5 mm)相比，抗TNF-α生物制剂(英夫利昔单抗或阿达木单抗)治疗后第14周(5.1±1.7 mm)及第52周肠壁厚度(4.4±2.1 mm)均明显减小，但第14周和第52周厚度相比差异无统计学意义，说明在治疗早期BWT变化更为显著，此时即可对靶向治疗的患者进行疗效评估。de Voogd等[11]研究表明，抗TNF-α生物制剂(英夫利昔单抗或阿达木单抗)治疗过程中，BWT与内镜表现存在相关性，在第4~8周BWT减小可预测治疗期间内镜反应或缓解，并给出了在不同时间点预测内镜反应的界值，提示超声BWT变化能够准确反映治疗效果。Calabrese等[12]的一项多中心研究表明，接受抗TNF-α生物制剂(英夫利昔单抗或阿达木单抗、维得利珠单抗或乌司奴单抗)治疗的患者，治疗后第3个月经腹肠道超声显示BWT明显改善(6 mm比5.5 mm, P＜0.0001)，基线肠壁较厚，在治疗后第3个月不易达到透壁愈合(OR=0.70，95% CI：0.50~0.97，P=0.03)，并提出此时优化方案是病变恶化的危险因素(OR=3.34，95% CI：1.18~9.47，P=0.02)，提示早期超声评估在CD患者抗TNF-α生物制剂治疗方案优化方面具有指导作用。
2.2 肠壁血流
Paredes等[13]研究表明，使用抗TNF-α生物制剂(英夫利昔单抗或阿达木单抗)治疗12周时，超声显示BWT(P＜0.001)及CDS(P＜0.001)显著降低，66.7%的患者并发症消退(P＜0.05)，提示CDS是CD早期疗效评估的有效指标，达到超声透壁愈合的患者具有更好的临床结局，其中7例(7/14，50%)患者在治疗12周即达到超声透壁愈合，说明CDS在CD靶向治疗早期疗效评估中发挥重要作用。
2.3 其他超声特征
部分研究不仅关注BWT及CDS的改变，且将其他超声特征纳入CD活动性评估中。一项纳入234例CD患者的多中心前瞻性研究表明，经过皮质类固醇、免疫抑制剂和/或抗TNF-α生物制剂治疗的CD患者，治疗后第3个月超声参数即显著改善，包括BWT及BWS恢复正常、i-fat减低、CDS减低(P均＜0.01)，且BWT的改善与CRP水平降低、炎症好转相关(P＜0.001)，但未显示早期超声改变与远期目标透壁愈合存在相关性[14]。Ripolles等[15]研究表明，在抗TNF-α生物制剂(英夫利昔单抗或阿达木单抗)治疗12周即可出现显著的超声反应，包括BWT、CDS、造影增强以及瘘或狭窄改善，且超声反应较治疗1年后更为显著，早期出现超声反应的患者在1年后有较好的临床结局，手术及药物升级的发生率显著低于无反应组(11%比65%)。Paredes等[16]对超声透壁愈合与临床结局之间的关系进行分析，在抗TNF-α生物制剂(英夫利昔单抗或阿达木单抗)治疗第12周即出现显著的超声变化，BWT、CDS及并发症有所改善，这提示更好的临床结局，抗TNF-α生物制剂治疗过程中的超声反应出现越早疗效越佳，疾病预后也越好。随着多种超声指标的出现，在CD靶向治疗早期即可对肠壁炎症活动性进行评估，且通过超声特征的改变对患者预后进行评估，更多的超声指标及其在CD靶向治疗早期评价和远期疗效预测中的意义值得进一步探索。
3. 超声新技术在CD靶向治疗评估中的应用
超声新技术(包括经静脉超声造影及超声弹性成像)可提供更多参数，较常规超声可更早识别靶向治疗应答者。
3.1 经静脉超声造影
经静脉超声造影有助于识别生物制剂治疗应答者。一项研究纳入18例CD患者并在维得利珠单抗使用的基线及第14周对最严重的肠段进行肠壁微血流评分及超声造影曲线定量分析，发现治疗应答组的彩色多普勒血流半定量评分显著下降(1.9±0.9比0.9±0.8, P＜0.05)，肠壁造影参数(如峰值强度或流入率)显著降低[17]。Quaia等[18]对50例活动性CD患者进行抗TNF-α生物制剂(英夫利昔单抗或阿达木单抗)治疗，并在基线及第6周对回肠末端进行造影检查，能够有效鉴别治疗应答者与无应答者，应答组与无应答组在增强峰值、流入率和流出率、流入灌注指数、时间强度曲线下面积(area under the cure，AUC)、流入和流出AUC均有明显差异(P＜0.05)。该团队在2019年的研究中进一步证明通过超声造影的时间强度曲线分析增强峰值、AUC、流入和流出AUC可为CD患者的长期治疗(2年)应答提供早期预测指标[19]。Saevik等[20]对14例经系统化激素治疗或抗TNF-α生物制剂(英夫利昔单抗或阿达木单抗)治疗的CD患者进行超声造影检查，结果显示超声造影可将有效评估时间节点提早至治疗后的第1个月(治疗4~5周)。
3.2 超声弹性成像
长期肠壁炎症可能导致肠壁纤维化，纤维化范围可能会影响抗TNF-α生物制剂的治疗反应，因此判断肠壁纤维化的程度在预测疗效方面值得研究。超声弹性成像可根据肠壁弹性系数对肠壁的纤维化程度进行定量评估[21]。Orlando等[10]连续性纳入30例接受抗TNF-α生物制剂(英夫利昔单抗或阿达木单抗)治疗的CD患者，采用超声弹性成像测量末段回肠肠壁与周围系膜的应变比反映纤维化程度，结果显示基线时肠壁应变比≥2的患者对于预测CD相关手术的灵敏度为88%，特异度为80%(AUC=0.86，95% CI：0.70~1.02)。一项纳入30例接受抗TNF-α生物制剂治疗的CD患者研究表明，基线时无应答组的剪切波弹性成像(shear wave elastography，SWE)测量值显著高于应答组(21.3±8.7 kPa比15.3±4.7 kPa，P=0.022)，且与无应答组相比，应答组的SWE值在基线、第2周、第6周、第14周呈显著下降趋势(P=0.003)。该研究提出，肠道超声和弹性成像可以预测接受靶向治疗患者的早期反应，在开始靶向治疗后的第2周即可评估肠道超声变化[22]。这说明治疗前后肠壁弹性系数的改善可作为肠壁纤维化的排除标准，弹性变化的定量评估可作为CD早期疗效的潜在评估指标。
目前各项超声新技术研究所纳入的病例数仍较少，缺乏多中心前瞻性研究数据支持，对于靶向治疗早期评估应答标准也各不相同，且缺乏超声新技术评估指标与其他影像学之间相关性的研究，以及CD靶向治疗活动性早期评估评分系统与评估共识，因此亟待进一步深入探索。
综上所述，经腹肠道超声是一种准确、便捷、无创的影像学手段，可从BWT、BWS、CDS、i-fat、超声造影及超声弹性成像等多个参数对CD患者进行有效的疗效评估，尤其对于使用生物制剂的CD患者，其常在治疗早期即出现显著的治疗反应。利用超声在治疗早期进行疗效评估，有利于治疗方案的优化，并对患者最终达到透壁愈合结局进行预测，值得进一步探索。
作者贡献：吕萌负责数据提取、分析并撰写初稿；罗旭飞、刘云兰、任梦娟、卢姝亚负责数据提取；刘萧、史乾灵、王子君、刘辉负责初稿修改；陈耀龙、李秋负责文章选题、结构设计、团队组建、数据核查及文章修订。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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