在过去几十年间，尽管胃癌的总体发病率在下降，但其仍是世界第三大癌症相关死亡原因。2020年，全球新增超过100万例胃癌患者，导致超过76.8万人死亡^[1]。胃癌的发病率呈现出广泛的地域差异，最高相差15~20倍^[2]。在我国，胃癌发病率尤其高，居所有瘤种第二位，亦是我国癌症相关死亡的主要原因之一。据GLOBOCAN统计，2020年我国新发胃癌患者高达48万，全球43.9%的胃癌新发病例和48.6%的胃癌致死病例发生在中国^[3]。

胃癌的主要病理类型为腺癌，通常根据其解剖部位(贲门/近端或非贲门/远端)和组织学类型(弥漫型或肠型)进行分类^[4]。弥漫型在低风险地区较为普遍，主要与遗传因素有关。肠型则在高风险地区更为常见，通常与环境因素有关，如幽门螺杆菌感染、吸烟、高盐摄入及其他饮食因素。由于清洁饮用水、食物保存条件改善等原因，在过去几十年中，北美和西欧国家的远端肠型胃癌发病率显著下降^{[2, 4-5]}。相反，在中低收入国家远端肠型胃癌仍占居主导地位^[6]。

目前，胃癌的规范化诊治在全球范围内推广，基于循证医学证据的诊疗指南成为胃癌临床实践决策的重要参考。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。近日，NCCN胃癌临床实践指南再次更新^[7]，本文将对新版指南内容，特别是其更新部分进行解读，以期为临床实践提供指导和帮助。

1.   诊断与评估的更新

1.1   腹腔镜探查及细胞学检查

美国肿瘤研究联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)采用的肿瘤(T)、淋巴结(N)和转移(M)分期系统是国际公认的癌症分期标准，也是影响治疗决策和预后的主要因素。与既往版本一致，此次新版NCCN胃癌临床实践指南仍采用AJCC第8版分期系统^[8]。

对于cM0患者，除cTis/cT1a外，指南建议所有患者均应行腹腔镜探查及细胞学检查。因腹腔镜对于隐匿性腹腔转移肿瘤的敏感性较高，普通CT甚至¹⁸F脱氧葡萄糖-正电子发射计算机体层扫描(¹⁸F-deoxy-glucose positron emission tomography/computed tomography，¹⁸F-FDG PET/CT)不能替代。斯隆-凯特林癌症中心开展的一项研究显示，10年间共657例潜在可切除的胃腺癌患者接受了腹腔镜分期检查，31%的患者出现腹腔转移(M1)^[9]。然而，腹腔镜对于肝转移和胃周淋巴结转移的鉴别价值有限。

腹腔镜探查及细胞学检查可进一步发现隐匿性腹腔转移，从而提高腹腔镜分期的准确性^[10]。腹腔镜探查及细胞学检查阳性与胃癌患者的不良预后相关，是根治性切除术后复发的独立预测因素。通过化疗细胞学检查转阴的患者，其疾病特异性生存率显著提高，但细胞学检查转阴患者的治愈率仍较低，此类患者能否从手术中获益尚不确定^[11]。因此，即使无可见的腹腔转移灶，细胞学检查阳性也应被视为M1，不建议手术作为初始治疗方法。对于考虑采取直接手术切除而不进行术前治疗的患者，腹腔镜探查可能有助于在影像学提示为T3~T4和/或N+的患者中发现影像学隐匿的腹腔转移。

由于腹腔镜探查为有创性手术操作，故针对不同状态的患者指南的推荐强度等级不同。对于全身状态合适，可切除或潜在可切除的cM0、非cTis/cT1a患者，推荐腹腔镜探查及细胞学检查；对于全身状态合适，但无法手术切除者，考虑行腹腔镜探查及细胞学检查，证据等级由2B类改为2A类；而对于不适合手术者，则不推荐行腹腔镜探查及细胞学检查。

1.2   生物标志物检测

目前，人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)/ERBB2状态、微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)/错配修复(mismatch repair，MMR)状态、程序性死亡[蛋白]配体-1(programmed death ligand-1，PD-L1)表达、肿瘤突变高负荷(tumor mutation burden-high，TMB-H)状态、神经营养肌球蛋白相关激酶(neurotrophin receptor kinase，NTRK)基因融合的免疫组化(immunohistochemistry，IHC) 和/或分子检测均与晚期胃癌的临床治疗相关。此版指南首次建议在所有新诊断病例中，而不是仅在转移性病例中，通过聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)/高通量测序(next generation sequencing，NGS)或IHC方法进行MSI/MMR检测。如怀疑肿瘤发生转移，建议在诊断时进行HER2和PD-L1检测。

这一更新主要基于现有临床证据，围术期化疗似乎对MSI/错配修复缺陷(different mismatch repair，dMMR)肿瘤无效，而以免疫检查点抑制剂为主的新辅助治疗在MSI/dMMR胃癌中的尝试已获初步成功，提示对于早期胃癌患者应依据MSI/MMR状态采取不同的治疗策略。一项研究评估了新辅助免疫治疗纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗可切除胃癌(MSI/dMMR，T2-4NxM0)的病理学完全缓解(pathologic complete response，pCR)率，研究方案包括纳武利尤单抗240 mg(每2周1次，共输注6次)和伊匹木单抗1 mg/kg(每6周1次，共输注2次)，最后一次输注纳武利尤单抗5周(±1周)后行根治性手术；术后病理提示Becker肿瘤退缩分级(TRG)＜3的患者接受纳武利尤单抗480 mg(每4周1次，共输注9次)的辅助治疗^[12]。该研究共纳入32例患者，均为MSI/dMMR状态；29例患者接受了手术，2例拒绝手术并通过内窥镜活检证实无肿瘤细胞，1例因肿瘤进展而未行手术；29例接受手术的患者均行根治性(R0)切除：17例(59%)达pCR(根据Becker分级TRG 1a，ypT0N0)，4例(14%)为TRG 1b(Becker分级，残留肿瘤＜10%)，1例为TRG 2(残余肿瘤10%~50%)，7例为TRG 3(残余肿瘤＞50%)；中位随访时间为10.9个月，1例转移复发，1例无复发死亡，30例无复发/无进展。研究显示新辅助免疫治疗对MSI/dMMR患者具有较好疗效。此外，一项纳入13项Ⅰ/Ⅱ期临床试验的荟萃分析研究显示^[13]，332例可切除胃癌接受新辅助免疫治疗的患者(T2~T4或N+)，其pCR率、主要病理缓解(major pathologic response，MPR)率和R0切除率分别为16%、36%和97%；作为对照，来自25项新辅助化疗研究的结果显示，pCR率为8%，MPR率为22%，R0切除率为84%。值得注意的是，13项研究中仅4项报告了MSI/dMMR患者的治疗结果，新辅助免疫治疗后pCR率为39%，MPR率为82%，显著高于微卫星稳定/无错配修复缺陷患者的5%和20%。提示对于MSI/dMMR患者，相较于化疗，新辅助免疫治疗具有更好的病理反应和R0切除率。

值得注意的是，2022年NCCN胃癌临床实践指南对于MSI，除推荐使用PCR外，首次推荐NGS作为检测方法之一。指南建议在所有新诊断的胃癌患者中，通过PCR/NGS或IHC进行MSI/MMR检测。并在多条推荐中删除了“如组织量充足再行NGS”以及“NGS存在固有缺陷”的描述，更肯定了NGS的价值。近年来，随着NGS平台的广泛应用，基于靶向杂交捕获的NGS方法检测MSI/MMR，已被证实与常规方法的一致性为97%，灵敏度为95%，特异度为98%，且无需匹配正常组织^[14]。NGS不仅可检测整个基因组的MSI状态，且可发现MMR基因胚系或体系突变、伴随杂合性缺失(loss of heterozygo-sity，LOH)及附加基因结构性改变等，也可用于识别ERBB2扩增、TMB和NTRK基因融合，实现“one for all”的检测。故在可用于诊断的组织有限或患者无法进行传统活检时，指南推荐使用NGS进行全面基因组分析，以代替单一生物标志物的顺序检测，但仍应首先考虑使用IHC/ISH等金标准进行检测。在晚期或转移性肿瘤的临床或影像学进展期，可考虑重复生物标志物检测。

实体肿瘤的基因组改变可通过评估血液中的循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)进行确定，是一种“液体活检”。液体活检在晚期肿瘤患者中的使用频率更高，尤其是无法开展组织活检以进行疾病监测和管理的患者。一项研究显示，对进展期胃癌的ctDNA进行MSI/MMR检测，其中63%的MSI阳性者，对免疫治疗产生完全或部分反应^[15]。另一项针对55例晚期胃食管腺癌患者的研究显示，其中69%的患者具有≥1项美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准的针对靶向药物的特征性基因突变^[16]。因此，对于晚期或转移性胃癌且无法进行传统活检或病情监测的患者，本次指南在更新中再次强调，可考虑在美国临床实验室改进法案修正案(Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA)批准的实验室中使用经验证的基于NGS的综合基因组图谱分析进行检测。需注意的是，对于液体活检阴性结果应谨慎解释，不排除肿瘤发生新的突变或疾病进展的可能。

2.   治疗的更新

胃癌患者的管理需多学科协作，采用综合治疗策略，包括肿瘤内/外科、放疗科、放射科和病理科等。指南鼓励多学科成员共同协商，制订诊疗决策。

2.1   胃癌的围术期治疗

新版指南仍然强调了围术期化疗的重要性。对于T2以上、N+、M0患者的围术期化疗，仍为1类推荐，并将围术期氟尿嘧啶联合奥沙利铂方案化疗的疗程数改为术前4个疗程、术后4个疗程。

同时，对于围术期放化疗的推荐更加细化，仅推荐手术未达到D2清扫的患者术后进行放化疗。一项回顾性研究显示，相较于单纯手术治疗(D1淋巴结清扫)，术后采用氟尿嘧啶类药物化疗联合放疗可显著降低患者的术后复发率；但对于术中完成D2淋巴结清扫的患者，术后放化疗组与单纯手术治疗组的复发率无明显差异^[17]。Ⅲ期ARTIST研究结果证实，相较于术后化疗，术后放化疗并未提高D2淋巴结清扫患者的复发率^[18-19]；有趣的是，相较于术后化疗，术后放化疗提高了淋巴结转移阳性患者的3年无病生存率(78%比72%，P=0.0365)^[19]。Ⅲ期ARTIST Ⅱ研究纳入了546例淋巴结转移且完成D2淋巴结清扫的患者，结果显示在术后化疗的基础上联合术后放疗并不能给患者带来生存获益，术后化疗组3年无病生存率为74.3%，术后放化疗组为72.8%(HR=0.971，P=0.879)^[20]。综上，指南仅推荐对未行D2淋巴结清扫的患者行术后放化疗。

2.2   晚期胃癌的治疗

2.2.1   化疗首选两药联合方案

系统治疗可缓解局部晚期或转移性胃癌患者的症状，提高生存率。一线系统性治疗方案以两种细胞毒性药物联合化疗作为晚期胃癌患者的首选方案，其毒性较低。其中两药联合方案主要为铂类联合氟尿嘧啶类化疗药物，奥沙利铂毒性较低，通常优于顺铂。以伊立替康为基础的一线治疗方案已在晚期或转移性胃食管癌患者的临床试验中得到广泛应用。

值得注意的是，对于三种细胞毒性药物联合的方案，指南弱化推荐，强调仅用于具有良好体质状态(performance status，PS)评分和可密切监测不良反应的患者^[21]。一项国际Ⅲ期临床试验研究(V325)将445例未经治疗的进展期胃癌或食管胃交界处癌(esophagogastric junction，EGJ)患者随机分为多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶(DCF)组与顺铂和氟尿嘧啶组(CF)，结果发现，在CF组中添加多西他赛显著改善了患者的无进展生存期(progression free survival，PFS)、总生存期(overall survival，OS)和客观缓解率(objective response rate，ORR)^[22]。然而，DCF组患者的并发症与药物毒性增加明确相关，包括骨髓抑制和感染等并发症。与V325研究中评估的DCF方案相比，DCF的各种剂量改良方案(包括使用奥沙利铂或卡铂替换顺铂方案以及含氟尿嘧啶48 h持续泵入的双周方案)均被证明在进展期胃癌患者的临床试验中提高了安全性^[23-25]。因此，改良的DCF方案可替代标准DCF方案用于PS良好患者的治疗。

2.2.2   一线免疫治疗

对于转移性胃癌患者，指南推荐应依据HER2过表达状态选择一线治疗方案。对于HER2过表达的胃腺癌患者，结合ToGA试验和Ⅱ期HERXO试验结果，应将曲妥珠单抗添加至一线化疗方案中[首选与氟尿嘧啶和铂剂联合(顺铂为1类推荐^[26]，奥沙利铂为2A类推荐)]。根据KEYNOTE-811试验(前264例患者)的中期临床试验研究数据分析，帕博利珠单抗也可添加至此方案中^[27]。

对于HER2过表达的晚期胃癌患者，PD-L1综合阳性评分(combined positive score，CPS)≥5的首选方案为纳武利尤单抗联合氟嘧啶(氟尿嘧啶或卡培他滨)和奥沙利铂。新版指南指出，某些情况下纳武利尤单抗对CPS＜5的肿瘤亦有作用，将纳武利尤单抗联合氟嘧啶和奥沙利铂作为2B类推荐，这是基于Ⅲ期CHECKMATE-649试验结果作出的推荐^[28]。该试验将1581例未经治疗的HER2阴性不可切除胃癌、EGJ或食管腺癌患者进行随机分组，接受单独化疗或纳武利尤单抗联合化疗(卡培他滨和奥沙利铂或改良的FOLFOX)。与单独化疗组相比，PD-L1 CPS≥5(n=955)患者的中位OS(14.4个月比11.1个月；HR=0.71，P＜0.0001)和中位PFS(7.7个月比6个月；HR=0.68，P＜0.0001)均显著改善。因此，对于CPS＜5的患者应用纳武利尤单抗，指南作出了2B类推荐。

2.2.3   后线靶向及免疫治疗

目前，多种靶向及免疫治疗药物(如曲妥珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、恩曲替尼和拉曲替尼)已获FDA批准用于治疗晚期胃癌。曲妥珠单抗可治疗HER2过表达的晚期胃癌患者。帕博利珠单抗/纳武利尤单抗可用于治疗PCR/NGS检测为高MSI的患者、IHC检测为dMMR的患者、IHC检测为PD-L1表达的患者或NGS检测为TMB-H的患者。NTRK抑制剂(恩曲替尼和拉曲替尼)可用于治疗NTRK基因融合的胃癌患者。在抗血管靶向治疗方面，Ⅲ期临床试验研究显示雷莫芦单抗在经治的晚期或转移性胃食管癌患者中均显示出良好的治疗效果^[29-30]，因此可作为晚期或转移性胃腺癌患者的二线或后续治疗选择。

在二线及后线治疗中，新版指南增加了基于生物标志物检测的推荐。新增了德喜曲妥珠单抗作为HER2过表达患者的二线治疗推荐，这是基于Ⅱ期DESTINY Gastric01试验研究结果作出的推荐，该研究选取188例已使用过两线及以上治疗方案(包括曲妥珠单抗)的晚期胃癌患者，按照2∶1随机入组德喜曲妥珠单抗组和化疗组(紫衫或伊利替康)，结果显示德喜曲妥珠单抗组患者的中位OS(12.5个月比8.4个月，P=0.0097)、中位PFS(5.6个月比3.5个月)、ORR(40.5%比11%)、缓解持续时间(11.3个月比3.9个月)均明显优于化疗组^[29]。但德喜曲妥珠单抗组患者的不良反应发生率更高，主要包括中性粒细胞减少、贫血、间质性肺炎等^[29]。

多塔利单抗为抗PD-1抗体，于2021年8月被FDA批准用于治疗dMMR复发或晚期实体瘤患者。针对209例未接受PD-1、PD-L1或CTLA4抑制剂的dMMR实体瘤患者开展的多塔利单抗安全性和抗肿瘤活性评估的Ⅰ期多靶点临床试验结果显示，患者的ORR为42%，其中完全缓解率为9%，部分缓解率为33%，中位缓解时间为35个月；最常见的治疗相关不良事件为乏力、贫血、腹泻和恶心，免疫介导的不良反应包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎和皮肤毒性^[31]。基于该研究结果，指南推荐增加多塔利单抗用于治疗MSI/dMMR且未经免疫治疗的患者。

帕博利珠单抗是大家较为熟知的免疫检查点抑制剂，早在2017年获FDA批准，新版指南亦推荐用于MSI/dMMR患者的二线治疗。帕博利珠单抗在泛瘤种MSI/dMMR患者的后线治疗中ORR为39.6%，其中完全缓解率为9%^[32]。2020年6月，FDA基于Keynote-158的研究结果，批准帕博利珠单抗用于治疗TMB-H泛瘤种。新版指南亦增加了帕博利珠单抗用于TMB＞10肿瘤的二线及以上治疗推荐，删除了CPS＞1的后线治疗推荐。

3.   小结与展望

NCCN胃癌临床实践指南为胃癌患者的管理提供了一种基于循证和共识的治疗方法。指南倡导多学科团队共同管理、共同决策。HER2、PD-L1、MMR等检测对于临床决策至关重要。NGS作为一种全面的检测方法越来越受临床关注和重视。

2022年新版指南继续强调了围术期化疗的重要性。晚期胃癌药物治疗方面，靶向和免疫治疗取得了令人鼓舞的结果。对于HER2过表达的胃癌患者，建议将曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗。纳武利尤单抗联合化疗被推荐用于PD-L1表达水平CPS≥5(1类)或＜5(2B类)的HER2阴性晚期胃癌患者的一线治疗。二线治疗方面，雷莫芦单抗可单药或与紫杉醇(首选)联合使用。对于MSI/dMMR或TMB-H的晚期胃癌患者，帕博利珠单抗被推荐作为转移性胃癌患者的二线或后续治疗选择。多塔利单抗是治疗MSI/dMMR肿瘤的替代选择。对于NTRK基因融合肿瘤，建议将恩曲替尼和拉曲替尼作为二线或后续治疗用药。

NCCN临床实践指南不仅是临床诊疗规范的基石，也反映了国际癌症治疗的最新进展。通过此次指南更新内容可以看出，基于生物标志物分型的精准治疗策略是胃癌诊治的必然趋势，尤其对于MSI/dMMR胃癌，未来可能出现独立的诊疗路径。