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免疫检查点抑制剂CTLA-4在实体肿瘤治疗中的临床应用

李涛, 张侃, 杨文雨, 刘鹿, 郑轩, 张帆, 胡毅

李涛, 张侃, 杨文雨, 刘鹿, 郑轩, 张帆, 胡毅. 免疫检查点抑制剂CTLA-4在实体肿瘤治疗中的临床应用[J]. 协和医学杂志, 2023, 14(3): 652-659. DOI: 10.12290/xhyxzz.2022-0617
引用本文: 李涛, 张侃, 杨文雨, 刘鹿, 郑轩, 张帆, 胡毅. 免疫检查点抑制剂CTLA-4在实体肿瘤治疗中的临床应用[J]. 协和医学杂志, 2023, 14(3): 652-659. DOI: 10.12290/xhyxzz.2022-0617
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LI Tao, ZHANG Kan, YANG Wenyu, LIU Lu, ZHENG Xuan, ZHANG Fan, HU Yi. Clinical Application of Immune Checkpoint Inhibitors CTLA-4 in Solid Tumors[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2023, 14(3): 652-659. DOI: 10.12290/xhyxzz.2022-0617
Citation: LI Tao, ZHANG Kan, YANG Wenyu, LIU Lu, ZHENG Xuan, ZHANG Fan, HU Yi. Clinical Application of Immune Checkpoint Inhibitors CTLA-4 in Solid Tumors[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2023, 14(3): 652-659. DOI: 10.12290/xhyxzz.2022-0617
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免疫检查点抑制剂CTLA-4在实体肿瘤治疗中的临床应用

  • 1.

    中国人民解放军总医院第一医学中心肿瘤内科 全军肿瘤学重点实验室 肿瘤靶向治疗和抗体药物教育部重点实验室，北京 100853

  • 2.

    中国人民解放军总医院(解放军医学院)研究生院，北京 100853

  • 3.

    中国人民解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部，北京 100853

  • 4.

    南开大学医学院，天津 300000

  • 5.

    中国人民解放军总医院第一医学中心营养科，北京 100853

基金项目: 

国家卫生健康委员会专项重点课题 GWJJ2021100304

详细信息
    通讯作者:

    胡毅, E-mail: huyi301zlxb@sina.com

  • 中图分类号: R730.3; R730.5

Clinical Application of Immune Checkpoint Inhibitors CTLA-4 in Solid Tumors

  • 1.

    Department of Oncology, Chinese PLA Key Laboratory of Oncology, Ministry of Education Key Laboratory for Tumor Targeting Therapy and Antibody Drugs, the First Medical Center of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

  • 2.

    Graduate School, Chinese PLA General Hospital(Chinese PLA Medical School), Beijing 100853, China

  • 3.

    Department of Respiratory, the Eighth Medical Center of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

  • 4.

    School of Medicine, Nankai University, Tianjin 300000, China

  • 5.

    Department of Nutrition, the First Medical Center of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Funds: 

Special Key Project of National Health Commission of China GWJJ2021100304

More Information

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    摘要
  • 摘要: 近年来，免疫治疗成为实体肿瘤治疗的新方法，大量免疫制剂被开发并应用于临床，其中以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)应用最为广泛，为肿瘤治疗开启了新时代。而以细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)为代表的ICIs类药物丰富了肿瘤免疫治疗方法，开启了双免疫疗法的全新治疗模式。本文就CTLA-4在晚期实体肿瘤治疗中的临床应用进行综述，以期为肿瘤免疫治疗提供参考。
    Abstract: In recent years, immunotherapy has become a new method for solid tumor treatment, and a large number of immune preparations have been developed and applied in clinical practice. Among them, immune checkpoint inhibitors (ICIs) are widely used, ushering in a new era for tumor treatment. In particular, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4(CTLA-4), as a representative drug, enriches tumor immunotherapy methods and opens up a new treatment mode of dual immunotherapy. This article reviews the clinical application progress of CTLA-4 in the treatment of advanced solid tumors, with the hope of providing reference for immunotherapy of tumors.
    • HTML全文

  • Hanahan等[1]于2011年首次提出肿瘤免疫逃逸这一新兴特征，并于2022年1月再次总结了肿瘤发生发展机制及治疗策略[2]，其中包括免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)，该类药物通过激活机体自身免疫应答发挥抗肿瘤作用。近年来，针对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)、程序性死亡[蛋白]-1 (programmed cell death protein-1，PD-1)及其配体- 1(programmed death-ligand 1，PD-L1)等免疫检查点相关抑制剂在肿瘤的免疫治疗方面取得了一定进展，开启了肿瘤治疗的新时代。本文就CTLA-4单抗在晚期实体肿瘤中的临床治疗进展进行综述，以期为肿瘤的免疫治疗提供参考。

    1.   免疫检查点抑制剂及其作用机制

    免疫检查点是维持自身免疫稳态的免疫调节因子，可调节机体免疫应答[3]。正常情况下，肿瘤细胞使部分免疫检查点失活，造成抗肿瘤免疫反应失调，从而促进肿瘤生长和增殖。而ICIs可通过抑制免疫检查点介导的免疫耐受，增强免疫细胞活性，激活机体自身的免疫应答，从而发挥抗肿瘤作用。目前，以PD-1/PD-L1为代表性的ICIs类药物广泛用于临床治疗，包括PD-1抑制剂(Pembrolizumab、Nivolumab)和PD-L1抑制剂(Atezolizumab、Durvalizumab)等。除此之外，ICIs类药物还包括CTLA-4单抗(Ipilimumab、Tremelimumab)、淋巴细胞活化基因3(lymphocyte activation gene-3，LAG-3)单抗(Relatlimab)[4]、T细胞免疫球蛋白(T cell immunog-lobulin)和免疫受体酪氨酸抑制基序(immuno-receptor tyrosine-based inhibition motif, ITIM)结构域单抗(Tiragolumab)[5]等。相较于PD-1/PD-L1抑制剂单药在肿瘤治疗领域的广泛应用，CTLA-4抑制剂在双免疫疗法中的应用丰富了肿瘤免疫治疗方式，其中以PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免疫疗法最为常见。

    1.1   CTLA-4抑制剂

    CTLA-4(CD152)与CD28同源，均表达于活化的CD4+和CD8+ T细胞表面，CD28与其配体B7-1/2结合后产生刺激性信号，激活TCR信号通路，使CTLA-4高表达并竞争性结合B7-1/2，抑制白细胞介素(interleukin，IL)-2分泌，从而发挥负性调控作用[6-9]。此外，CTLA-4与CD80/CD86结合可抑制T细胞活化，而调节性T(regulatory T, Treg)细胞可通过CTLA-4下调CD80/CD86的表达水平，进而抑制CD28共刺激信号通路[10-11]。CTLA-4抑制剂通过上述机制发挥抗肿瘤作用[12]，阻止Treg细胞下调CD80/86表达水平[13]，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)及吞噬作用(antibody-dependent cell-mediated phagocytosis, ADCP)耗竭Treg细胞，从而增加CD4+/CD8+T细胞对肿瘤组织的浸润，同时使记忆T细胞克隆性增多[14-17]。

    1.2   CTLA-4联合PD-1/PD-L1抑制剂

    PD-1/PD-L1或CTLA-4单抗治疗的反应率均较低，而二者联合治疗的反应率升高，联合治疗作用机制可能为：(1)增加CD4+/CD8+T细胞对肿瘤组织的浸润，从而提高CD4+/CD8+T细胞与Treg细胞的比例，发挥抗肿瘤作用；(2)同时作用增强共刺激，从而进一步促进T细胞活化，且由于CTLA-4与PD-1细胞内信号传导均与PI3K/AKT/mTOR信号通路相关，可同时阻断双免疫检查点[18-21]。

    2.   抗CTLA-4治疗

    与PD-1/PD-L1单抗相比，CTLA-4单抗类药物虽然起步与临床应用较早，但药物种类较为单一且多联合其他ICIs使用。目前仅Ipilimumab获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准用于肿瘤的临床治疗，也是首个被证实可延长晚期黑色素瘤患者总生存期(overall survival, OS) 的药物[22]。

    2.1   CTLA-4单药治疗

    一项Ipilimumab联合黑色素瘤相关糖蛋白(HLA-A*0201)治疗黑色素瘤的疗效及安全性临床试验(MDX010-20)研究表明，联合治疗与Ipilimumab单药治疗的生存获益均优于对照组，可显著延长黑色素瘤患者的中位OS(median OS，mOS)，Ipilimumab于2011年5月获美国FDA批准上市[22]。一项Ipilimumab与安慰剂用于黑色素瘤术后辅助治疗的Ⅲ期临床试验(CA184-029)研究表明，Ipilimumab可降低28%的黑色素瘤患者死亡风险，5年生存率为65.4%，中位随访6.9年时各项生存获益仍持续存在，且各亚组的长期获益一致，于2015年10月获美国FDA批准用于黑色素瘤术后辅助治疗[23]。

    2.2   “O+Y”联合治疗

    2.2.1   一线治疗

    (1) 黑色素瘤：一项Ⅱ期临床试验(CheckMate-069)研究表明，与Ipilimumab单药治疗相比，“O+Y”[Nivolumab(PD-1单抗)+Ipilimumab(CTLA-4单抗)]联合治疗BRAF野生型患者客观缓解率(objective response rate，ORR)与完全缓解率均较高(61%比11%，22%比0)，“O+Y”联合治疗BRAF突变型患者中位无进展生存期(median progression free survival, mPFS)显著延长(8.5个月比2.7个月)，于2015年9月获FDA批准用于治疗不可切除或转移性BRAF野生型黑色素瘤[23]。“O+Y”联合治疗与Ipilimumab及Nivolumab单药治疗不可切除黑色素瘤患者的临床试验(CheckMate-067)表明[24]，联合治疗PFS及OS均优于单药治疗组，可显著改善mOS，于2016年1月获美国FDA批准用于治疗不可切除黑色素瘤。

    (2) 肾细胞癌：一项随机、开放性Ⅲ期临床试验(CheckMate-214)研究表明[25]，与Sunitinib单药治疗相比，“O+Y”联合治疗使中高风险肾细胞癌患者OS由26.6个月延长至47个月，死亡风险下降34%，PFS由8.3个月延长至12个月，进展或死亡风险降低24%，于2018年4月获美国FDA批准用于治疗晚期或转移性肾细胞癌。

    (3) 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)：一项治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验(CheckMate-227)研究结果于2021年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO) 年会公布，详见表 1[26-27]。另有一项Ⅲ期临床试验(CheckMate-9LA)表明[28]，与单纯化疗相比，“O+Y”联合治疗+2周期化疗的mOS、2年总生存率、mPFS、中位持续缓解时间(duration of response, DOR)均较高(15.8个月比11.0个月，38% 比26%，6.7个月比5.3个月，13.0个月比5.6个月)，基于上述两项研究，“O+Y”联合治疗于2021年5月获美国FDA批准用于治疗EGFR/ALK阴性晚期NSCLC。

    表  1  CheckMate-227临床试验结果
    方案 “O+Y”联合治疗 Nivolumab单药 Nivolumab+化疗 含铂双药化疗
    PD-L1≥50%(n=611)
      mOS(月) 21.2 18.1 - 14.0
      DOR(月) 31.8 16.8 - 5.8
      HR 0.66(95% CI: 0.52~0.84) 0.64(95% CI: 0.51~0.81) - -
    PD-L1≥1%(n=1189)
      例数(n) 396 396 - 397
      mOS(月) 17.1 15.7 - 14.9
      总生存率(%) 29 - - 18
      中位DOR(月) 23.2 15.5 - 6.7
      HR 0.76(95% CI: 0.65~0.90) - - -
    PD-L1＜1%(n=550)
      例数(n) 187 - 177 186
      mOS(月) 17.2 - 15.2 12.2
      总生存率(%) 24 - - 10
      DOR(月) 18.0 - 8.3 4.8
      HR 0.64(95% CI: 0.51~0.81) - - -
    -：未涉及；mOS: 中位总生存期；DOR: 持续缓解时间；HR: 风险比；PD-L1：程序性死亡[蛋白]配体-1
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    (4) 恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma，MPM)：一项Ⅲ期临床试验(CheckMate-743)研究表明[29]，与单纯化疗相比，“O+Y”联合治疗可显著延长MPM患者的mOS(18.1个月比14.1个月)，提高2年总生存率(41%比27%)，有效改善MPM患者的生存获益，随访35.5个月即患者停药1年后，3年总生存率是单纯化疗的1.5倍(23.2% 比15.4%)，死亡风险降低27%，为首个且唯一证明“O+Y”联合治疗可改善生存获益的临床试验，并打破了MPM 15年内缺乏新药的僵局，于2020年10月获美国FDA批准用于MPM的治疗。

    (5) 晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)：一项治疗HCC的Ⅲ期临床试验(HIMALAYA)结果显示[30]，相较于索拉非尼(Sorafenib)单药治疗，“D+T”[Durvalizumab(PD-L1单抗)+Tremelimumab(CTLA-4单抗)]联合治疗的mOS较高(16.4个月比13.8个月，HR=0.78，95% CI：0.66~0.92，P=0.0035)，mPFS分别为3.8个月和4.1个月，ORR分别为20.1% 和5.1%，3年总生存率分别为30.7%和20.2%，于2022年10月获美国FDA批准用于HCC的一线治疗。

    2.2.2   二线及后线治疗

    (1) 转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer，mCRC)：一项临床试验(CheckMate-142)研究表明[31]，119例曾接受氟尿嘧啶+奥沙利铂或伊立替康治疗，且为高度微卫星不稳定(microsatellite instability high, MSI-H)/错配修复缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)转移性mCRC患者接受4周期“O+Y”联合治疗后序贯Nivolumab 3 mg/kg，每2周治疗直至病情进展或死亡。入组患者的BRAF和KRAS突变率分别为24%和37%，研究显示ORR为49%，其中完全缓解率和部分缓解率分别为4%和45%，“O+Y”联合治疗于2018年7月获美国FDA批准。

    (2) HCC：一项Ⅰ/Ⅱ期、多队列研究(CheckMate-040) 中队列1、2研究针对Nivolumab剂量爬坡与扩展试验[32]结果显示未接受Sorafenib治疗的一线治疗和接受过Sorafenib治疗的二线治疗ORR分别为20%~23%和16%~19%，一线初治患者mOS达28.6个月，二线经治患者mOS分别为15.6个月(扩展组)和15个月(递增组)，于2017年9月获美国FDA批准用于HCC二线治疗，2019年ASCO年会公布了队列4研究对于“O+Y”联合治疗在曾接受Sorafenib治疗的HCC患者中的安全性及有效性研究结果，HCC患者ORR为31%，mDOR为17.5个月，疾病控制率为49%。基于上述研究结果，“O+Y”联合治疗于2020年3月获美国FDA批准。

    (3) 宫颈癌：一项Ⅱ期临床试验结果显示，我国自主研发的卡度尼利(Candonilimab)单抗[33]用于治疗既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的ORR为33.0%，随访6个月及12个月时中位持续缓解率分别为77.6%和52.9%。mPFS为3.75个月，mOS为17.51个月，3级及以上不良事件(adverse event, AE)发生率为27.0%，该药物于2022年6月获我国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批准附条件上市。CTLA-4及“O+Y”联合治疗获美国FDA/我国NMPA批准的适应证见表 2。

    表  2  CTLA-4及“O+Y”联合治疗获美国FDA/我国NMPA批准的适应证
    序号 临床试验 获批时间 适应证 治疗方案
    1 MDX010-20 2011年5月 成人或儿童(≥12岁)不可切除或转移性黑色素瘤 Ipilimumab 3 mg/kg，每3周×44次+ gp100
    2 EORTC 18071/CA184-029 2015年10月 病理显示累及局部淋巴结超过1 mm且包括淋巴结在内完全切除的皮肤黑色素瘤术后辅助治疗 Ipilimumab 10 mg/kg，每3周×44次→每12周×3年
    3 CheckMate-067 2016年1月 此前未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤 Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg，每3周×44次→Nivolumab 240/480 mg，每2或4周
    4 CheckMate-214 2018年4月 此前未经治疗的中高危不可切除晚期肾细胞癌 Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周×44次→Nivolumab 240/480 mg，每2或4周
    5 CheckMate-142 2018年7月 经氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H/dMMR转移性mCRC Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周×44次→Nivolumab 240/480 mg，每2或4周
    6 CheckMate-040 2020年3月 既往接受过索拉非尼治疗的不可切除HCC Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg，每3周×44次→Nivolumab 240/480 mg，每2或4周
    7 CheckMate-227 2020年5月 一线治疗PD-L1≥1%，无EGFR/ALK突变转移性NSCLC Nivolumab 3 mg/kg，每2周+Ipilimumab 1 mg/kg，每6周
    8 CheckMate-9LA 2020年5月 一线无EGFR/ALK突变的转移性NSCLC Nivolumab 360 mg，每3周+Ipilimumab 1 mg/kg，每6周+含铂双药化疗，每3周×42次→Nivolumab 360 mg，每3周+Ipilimumab 1 mg/kg，每6周
    9 CheckMate-743 2020年10月 未经治疗且不可切除MPM Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周
    10 - 2022年6月 既往含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌 Candonilimab 6 mg/kg，每2周(NMPA附条件批准)
    11 HIMALAYA 2022年10月 不可切除HCC Tremelimumab 300 mg，1次+Durvalizumab 1500 mg，每4周(STRIDE法)
    -：未提及；MSI-H：微卫星高度不稳定；dMMR：错配修复缺陷；mCRC：转移性结直肠癌；HCC：肝细胞癌；NSCLC：非小细胞肺癌；MPM：恶性胸膜间皮瘤; FDA: 食品药品监督管理局；NMPA: 国家药品监督管理局；CTLA-4:细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；PD-L1：同表 1
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    3.   抗CTLA-4治疗剂量

    3.1   CTLA-4单药治疗剂量

    一项临床试验(EORTC 18071)结果表明Ipilimumab单药辅助治疗术后高危黑色素瘤剂量为10 mg/kg[23]，而另一项研究(E1609)显示[34]，与高剂量干扰素α (79%)相比，Ipilimumab剂量分别为3 mg/kg和10 mg/kg时，3级及以上AE发生率分别为37%、58%，Ipilimumab剂量不仅与AE发生率及药物毒性呈正相关，且疗效并不优于高剂量干扰素α，但3 mg/kg的Ipilimumab治疗剂量有利于远期的生存获益。两项临床试验(CA184-156、CA184-104)研究显示，在小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和晚期肺鳞癌患者中Ipilimumab联合治疗(10 mg/kg，每4周×4个周期治疗后予以每12周维持治疗)中半数患者未完成治疗，3级及以上AE发生率较高，OS并未改善[35-36]。

    3.2   “O+Y”联合治疗剂量

    目前，Ipilimumab在不同瘤种中的联合使用剂量无法统一，但多数临床试验均保持长期低剂量(1 mg/kg，每3周或每6周)疗法且联合治疗效果优于单药治疗，联合治疗患者ORR较长且缓解程度更高。联合治疗不同剂量组合方式及药物安全性，见表 3，4[27-28, 37-42]。

    表  3  CheckMate系列研究中联合治疗剂量
    临床试验 起始剂量 维持剂量
    Nivolumab Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab
    CheckMate-067/649/040 1 mg/kg, 每3周 3 mg/kg, 每3周 240 mg, 每2周/480 mg, 每4周 -
    CheckMate-142/214/040 3 mg/kg, 每3周 1 mg/kg, 每3周 240 mg, 每2周/480mg, 每4周 -
    CheckMate-227/9LA/142/040/743 3 mg/kg, 每2周 1 mg/kg, 每6周 3 mg/kg, 每2周 1 mg/kg, 每6周
    -：未使用
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    表  4  CTLA-4单药或联合治疗AE发生率[%(n/N)]
    药物(剂量) 皮疹 肺炎 肾炎
    总体 2级 3~5级 激素治疗
    Ipilimumab(3 mg/kg) 15(76/511) 12(61/511) 2.5(13/511) 43(33/76) - -
    Ipilimumab(10 mg/kg) 25(118/471) 21(99/471) 4(19/471) 70(83/118) - -
    Nivolumab+Ipilimumab(1 mg/kg) 16(108/666) 4.2(28/666) 3.5(23/666) - 3.9(26/666)
    Nivolumab+ Ipilimumab(3 mg/kg) 35(17/49) - - 12(6/49) 10(5/49) -
    药物(剂量) 内分泌系统
    总体 垂体炎 肾上腺皮质功能不全 甲状腺功能亢进 甲状腺功能减退 甲状腺炎 糖尿病
    Ipilimumab(3 mg/kg) 4
    (21/511)    		 - - - - - -
    Ipilimumab(10 mg/kg) 28
    (132/471)    		 - - - - - -
    Nivolumab+Ipilimumab(1 mg/kg) 4.4
    (29/666)    		 7
    (48/666)    		 12
    (80/666)    		 18
    (122/666)    		 3.3
    (22/666)    		 2.3
    (15/666)    		 -
    Nivolumab+ Ipilimumab(3 mg/kg) - - 18
    (9/49)    		 10
    (5/49)    		 22
    (11/49)    		 - -
    -：未涉及；CTLA-4：同表 2；AE: 不良事件
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    4.   小结与展望

    CTLA-4使临床医生对于免疫治疗的认识更进一步，对双免疫疗法更加期待。目前，已被美国FDA获批的CTLA-4抑制剂仅有Ipilimumab和Tremelimumab。Ipilimumab仅在黑色素瘤的特定情况下获批单药治疗，其余均为联合治疗。目前，仍存在药物种类少、适应证范围窄、缺乏最佳剂量和治疗策略等问题。截至目前，在ClinicalTrails.gov网站登记记注册的CTLA-4临床试验共238项，其中正在开展的有119项。在中国临床试验注册中心(China Clinical Trail Registry)注册开展的CTLA-4临床试验均为联合治疗但数量不多。此外，现有的联合治疗虽然有不同组合的尝试和探索，但疗效有限。一项Ⅲ期临床试验(CheckMate 451)研究表明[43]，“O+Y”联合治疗SCLC未能改善患者OS和PFS，另一项Ⅱ期STIMULI临床研究显示[44]，对于“O+Y”联合治疗用于同步放化疗后局限期SCLC的维持治疗效果有限。“D+T”一线治疗Ⅳ期NSCLC相较于含铂标准化疗未能改善患者OS[45]，另一项Ⅱ期MYSTIC临床研究显示Durvalumab单药或“D+T”联合治疗均未能显著提高Ⅳ期NSCLC患者OS[46]。此外，联合治疗效果并不一定优于单药治疗，一项针对PD-L1 TPS≥50%且无EGFR或ALK基因突变转移性NSCLC患者的Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-598)显示，Pembrolizumba+Ipilimumab(“K+Y”)治疗与Pembrolizumba单药治疗相比，OS及PFS均未显著提高，且AE发生率高达76.2%，其中3级及以上AE占比35.1%[47]。未来应针对双免疫疗法在不同瘤种中合适的治疗时机、不同组合形式和应用策略进一步进行探索和研究。

    此外，还需深刻意识到免疫治疗的复杂性、不确定性和风险性。应重视抗CTLA-4单药治疗及“O+Y”联合治疗的AE发生情况，早期临床试验多采用高频率、大剂量Ipilimumab单药治疗，一项采用10 mg/kg，每3周×4个周期Ipilimumab单药治疗的临床试验(CA184-104)显示，AE发生率高达53%，停药率28%，高于化疗组，且仅有46%的Ipilimumab组患者完成治疗，其中还包括调整了化疗或Ipilimumab剂量的患者，最常见AE(发生率≥5%)为疲乏、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹和结肠炎[35]。而“O+Y”联合治疗的AE也有不同程度的叠加，尤其是免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAE)(包括胃肠道、肺部及皮肤发生AE及肝毒性等)(表 4)，因而在CheckMate系列研究中，逐步对Ipilimumab采用低剂量、长疗程、大间隔治疗策略。CheckMate743研究显示[38]，联合治疗的AE发生率由高至低依次为皮疹(25%)、疲乏(22%)、腹泻(21%)、瘙痒(16%)、甲状腺功能减退(11%)、恶心(10%)，绝大多数为轻度至中度(1级或2级)。此外，并非联合治疗的毒副反应一定高于化疗、靶向治疗，如在HIMALAYA研究中[30]，“D+T”组合的3级及以上AE发生率仅为25.8%，并未增加严重肝毒性和出血风险，而Sorafenib组为36.9%。以Ipilimumab为代表的CTLA-4抑制剂上市多年但未能在多种实体肿瘤有较大突破，原因可能是CTLA-4作用机制及与PD-1/PD-L1信号通路相关性尚不明确，不同IgG抗体类型、PH依赖性抗体、抗原表位差异等导致药物疗效难以达到预期目标[48-51]，随着PD-1/CTLA-4联合治疗药物的出现或许能够解决上述问题。

    综上所述，由于免疫治疗具有复杂性、不确定性及一定风险，故仍需更充分的循证医学证据，通过精确的生物标记物筛选出免疫治疗的优势人群，精准预测免疫治疗疗效和风险。对于不同瘤种、不同治疗阶段的CTLA-4抑制剂联合使用，应在循证医学、国内外相关指南的指导下审慎进行。

    作者贡献：李涛、郑轩和张帆负责论文撰写；张侃、杨文雨、刘鹿负责文献查阅及资料收集；胡毅负责组织选题及论文审校。
    利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突

  • 表  1   CheckMate-227临床试验结果

    方案 “O+Y”联合治疗 Nivolumab单药 Nivolumab+化疗 含铂双药化疗
    PD-L1≥50%(n=611)
      mOS(月) 21.2 18.1 - 14.0
      DOR(月) 31.8 16.8 - 5.8
      HR 0.66(95% CI: 0.52~0.84) 0.64(95% CI: 0.51~0.81) - -
    PD-L1≥1%(n=1189)
      例数(n) 396 396 - 397
      mOS(月) 17.1 15.7 - 14.9
      总生存率(%) 29 - - 18
      中位DOR(月) 23.2 15.5 - 6.7
      HR 0.76(95% CI: 0.65~0.90) - - -
    PD-L1＜1%(n=550)
      例数(n) 187 - 177 186
      mOS(月) 17.2 - 15.2 12.2
      总生存率(%) 24 - - 10
      DOR(月) 18.0 - 8.3 4.8
      HR 0.64(95% CI: 0.51~0.81) - - -
    -：未涉及；mOS: 中位总生存期；DOR: 持续缓解时间；HR: 风险比；PD-L1：程序性死亡[蛋白]配体-1
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    表  2   CTLA-4及“O+Y”联合治疗获美国FDA/我国NMPA批准的适应证

    序号 临床试验 获批时间 适应证 治疗方案
    1 MDX010-20 2011年5月 成人或儿童(≥12岁)不可切除或转移性黑色素瘤 Ipilimumab 3 mg/kg，每3周×44次+ gp100
    2 EORTC 18071/CA184-029 2015年10月 病理显示累及局部淋巴结超过1 mm且包括淋巴结在内完全切除的皮肤黑色素瘤术后辅助治疗 Ipilimumab 10 mg/kg，每3周×44次→每12周×3年
    3 CheckMate-067 2016年1月 此前未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤 Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg，每3周×44次→Nivolumab 240/480 mg，每2或4周
    4 CheckMate-214 2018年4月 此前未经治疗的中高危不可切除晚期肾细胞癌 Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周×44次→Nivolumab 240/480 mg，每2或4周
    5 CheckMate-142 2018年7月 经氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H/dMMR转移性mCRC Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周×44次→Nivolumab 240/480 mg，每2或4周
    6 CheckMate-040 2020年3月 既往接受过索拉非尼治疗的不可切除HCC Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg，每3周×44次→Nivolumab 240/480 mg，每2或4周
    7 CheckMate-227 2020年5月 一线治疗PD-L1≥1%，无EGFR/ALK突变转移性NSCLC Nivolumab 3 mg/kg，每2周+Ipilimumab 1 mg/kg，每6周
    8 CheckMate-9LA 2020年5月 一线无EGFR/ALK突变的转移性NSCLC Nivolumab 360 mg，每3周+Ipilimumab 1 mg/kg，每6周+含铂双药化疗，每3周×42次→Nivolumab 360 mg，每3周+Ipilimumab 1 mg/kg，每6周
    9 CheckMate-743 2020年10月 未经治疗且不可切除MPM Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周
    10 - 2022年6月 既往含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌 Candonilimab 6 mg/kg，每2周(NMPA附条件批准)
    11 HIMALAYA 2022年10月 不可切除HCC Tremelimumab 300 mg，1次+Durvalizumab 1500 mg，每4周(STRIDE法)
    -：未提及；MSI-H：微卫星高度不稳定；dMMR：错配修复缺陷；mCRC：转移性结直肠癌；HCC：肝细胞癌；NSCLC：非小细胞肺癌；MPM：恶性胸膜间皮瘤; FDA: 食品药品监督管理局；NMPA: 国家药品监督管理局；CTLA-4:细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；PD-L1：同表 1
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    表  3   CheckMate系列研究中联合治疗剂量

    临床试验 起始剂量 维持剂量
    Nivolumab Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab
    CheckMate-067/649/040 1 mg/kg, 每3周 3 mg/kg, 每3周 240 mg, 每2周/480 mg, 每4周 -
    CheckMate-142/214/040 3 mg/kg, 每3周 1 mg/kg, 每3周 240 mg, 每2周/480mg, 每4周 -
    CheckMate-227/9LA/142/040/743 3 mg/kg, 每2周 1 mg/kg, 每6周 3 mg/kg, 每2周 1 mg/kg, 每6周
    -：未使用
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    表  4   CTLA-4单药或联合治疗AE发生率[%(n/N)]

    药物(剂量) 皮疹 肺炎 肾炎
    总体 2级 3~5级 激素治疗
    Ipilimumab(3 mg/kg) 15(76/511) 12(61/511) 2.5(13/511) 43(33/76) - -
    Ipilimumab(10 mg/kg) 25(118/471) 21(99/471) 4(19/471) 70(83/118) - -
    Nivolumab+Ipilimumab(1 mg/kg) 16(108/666) 4.2(28/666) 3.5(23/666) - 3.9(26/666)
    Nivolumab+ Ipilimumab(3 mg/kg) 35(17/49) - - 12(6/49) 10(5/49) -
    药物(剂量) 内分泌系统
    总体 垂体炎 肾上腺皮质功能不全 甲状腺功能亢进 甲状腺功能减退 甲状腺炎 糖尿病
    Ipilimumab(3 mg/kg) 4
    (21/511)    		 - - - - - -
    Ipilimumab(10 mg/kg) 28
    (132/471)    		 - - - - - -
    Nivolumab+Ipilimumab(1 mg/kg) 4.4
    (29/666)    		 7
    (48/666)    		 12
    (80/666)    		 18
    (122/666)    		 3.3
    (22/666)    		 2.3
    (15/666)    		 -
    Nivolumab+ Ipilimumab(3 mg/kg) - - 18
    (9/49)    		 10
    (5/49)    		 22
    (11/49)    		 - -
    -：未涉及；CTLA-4：同表 2；AE: 不良事件
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-10-23
  • 录用日期:  2022-12-11
  • 刊出日期:  2023-05-29

目录

摘要
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  • 1.   免疫检查点抑制剂及其作用机制

  • 1.1   CTLA-4抑制剂

  • 1.2   CTLA-4联合PD-1/PD-L1抑制剂

  • 2.   抗CTLA-4治疗

  • 2.1   CTLA-4单药治疗

  • 2.2   “O+Y”联合治疗

  • 2.2.1   一线治疗
  • 2.2.2   二线及后线治疗

  • 3.   抗CTLA-4治疗剂量

  • 3.1   CTLA-4单药治疗剂量

  • 3.2   “O+Y”联合治疗剂量

  • 4.   小结与展望

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