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A Bibliometric Analysis of the Global Research on Multimorbidity in Older Adults from 2000 to 2023
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摘要:目的
分析2000—2023年老年人共病领域的国际研究趋势及前沿热点，以期为老年人共病研究提供借鉴。
方法检索Web of Science数据库，将文献类型限制为“Article”或“Review”，纳入发表时间为2000年1月1日—2023年10月24日的老年人共病相关英文文献。采用VOSviewer 1.6.18软件对文献中的内容进行提取，并绘制高产国家/地区(发文量≥30篇)、机构(发文量≥43篇)的合作网络图及高频关键词(出现频次≥74次)的共现关系时间线图。采用CiteSpace 6.1.R6软件对作者、研究机构、国家等信息进行共现和聚类分析。采用R语言“bibliometrix”包分析文献的关键词演变趋势。
结果共获得老年人共病相关文献2590篇(包括Article 2230篇、Review 360篇)。自2000年以来全球发文量快速增长，美国在该领域的发文量(35.02%，907/2590)及总被引频次(31 343次)均最多。加拿大多伦多大学的发文量最大(2.59%，67/2590)，加拿大麦克马斯特大学的Jenny Ploeg(1.24%，32/2590)是成果产出最多的作者。BMC Geriatr(3.82%，99/2590)是收录老年人共病相关文献最多的期刊。该领域高频关键词主要为“multimorbidity”“older adults”“frailty”“aging”和“polypharmacy”。
结论近年来，老年人共病研究的热点主要集中于老年人共病与衰老的关系，以及与共病相关的衰弱和多重用药方面。未来可更多围绕老年综合评估、初级卫生保健以及生活质量等内容展开研究。
Abstract:ObjectiveTo analyze the research trends and cutting-edge hot spots in the field of multimorbidity in older adults from 2000 to 2023 to provide reference for related research.
MethodsWe conducted a search in the Web of Science Core Collection database, specifically looking for articles or reviews in English on multimorbidity in older adults published between January 1, 2000 and October 24, 2023. VOSviewer 1.6.18 software was used to extract the contents in the literature and draw the cooperative network diagram of high-producing countries(≥30 articles) and institutions(≥43 articles) as well as the timeline diagram of high-frequency keywords(≥74 occurrences) co-occurrence relationship. CiteSpace 6.1.R6 software was used to co-occur and cluster analyze the information of authors, research institutions and countries. The "bibliometrix" package in R was used to analyze the evolution of keywords in the literature.
ResultsA total of 2590 documents consisting of 2230 Articles and 360 Reviews were obtained. The worldwide publication count significantly increased since 2000. Among the countries, the United States had the highest number of publications (35.02%, 907/2590) and total citations(31 343 times) in this field. The University of Toronto in Canada had the largest number of articles(2.59%, 67/2590). Jenny Ploeg of McMaster University was recognized as the most prolific author(1.24%, 32/2590). When it came to journals, BMC Geriatrics had the highest amount of literature related to multimorbidity(3.82%, 99/2590). The key areas of research in this field included multimorbidity, older adults, frailty, aging, and polypharmacy. Notably, there was growing interest in studying the relationship between multimorbidity and aging in older adults, as well as the impact of frailty and polypharmacy on multimorbidities.
ConclusionsIn recent years, research on multimorbidities in the elderly has primarily centered around examining the correlation between comorbidities and aging, as well as exploring the impact of frailty and polypharmacy on individuals with multimorbidities. Future research could delve into primary health care, comprehensive geriatric assessment for older adults with multimorbidities, and maintenance of their overall quality of life.
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Keywords:
- multimorbidity /
- older adults /
- bibliometrics /
- visual analysis /
- research hot spots /
- clinical practice
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癌症是全球居民死亡的主要原因，其中肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌居全球癌症相关死亡原因前5位[1]。2015年我国恶性肿瘤新发病例、死亡病例分别为392.9万例和233.8万例，2020年该数据已增至456.8万例和300.3万例。恶性肿瘤已成为我国居民死亡的首要原因，疾病负担沉重[2]，抗肿瘤药物在癌症治疗中发挥极其关键的作用。近10年来，全球抗肿瘤药物研发数量和速度明显加快，新型抗肿瘤药物不断涌现。为规范新型抗肿瘤药物的临床应用，2018年起，国家卫生健康委员会连续3年发布新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(下文简称“指导原则”)[3]，不仅对新型抗肿瘤药物进行了规定(即新型抗肿瘤药物包括小分子靶向药物和大分子单抗类药物以及抗体药物偶联物)，且指出其临床应用需考虑药物可及性、患者治疗意愿和疾病预后三方面要素。本研究以美国为参照，针对中国上市的新型抗肿瘤药物进行总结，以期为新型抗肿瘤药物遴选提供参考。
1. 资料与方法
1.1 数据来源
检索美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)及我国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)网站，提取美国与中国上市的药品信息并从中筛选出全部新型抗肿瘤药物，时间截至2021年4月30日。
1.2 研究方法
提取中国进口(美国上市)与国内自主研发的新型抗肿瘤药物的药品名称、上市时间、适应证等信息，按照疾病类型对抗肿瘤药物进行分类。疾病类型的评定依据美国癌症联合会常见肿瘤分期手册(第八版)[4]。
1.3 观察指标
抗肿瘤药物中国上市比例、上市时间差、药物占比、适应证范围等。其中，中国上市比例=中国进口新型抗肿瘤药物数量/美国上市新型抗肿瘤药物数量×100%；上市时间差(年)=中国进口药品时间(年)－该药品美国上市时间(年)。
1.4 统计学处理
采用Microsoft Excel 2016软件进行数据整理和分析。中国上市比例、药物占比等计数资料以百分数形式表示。
2. 结果
2.1 中国进口的新型抗肿瘤药物
截至2021年4月30日，美国上市新型抗肿瘤药物122种，中国进口51种，中国上市比例为41.80%(51/122)。其中大分子单抗类药物的中国上市比例最高(46.15%，12/26)，小分子靶向药物次之(44.58%，37/83)，抗体药物偶联物的中国上市比例最低(15.38%，2/13)。2010年以来，美国上市新型抗肿瘤药物占比83.61%(102/122)。2015年以来，中国进口新型抗肿瘤药物显著增多(70.59%，36/51)，2015—2021年中国上市比例为50.70%(36/71)，上市时间差平均值分别为4.6年(2015—2019年)、4.2年(2020—2021年)；而2010—2014年中国上市比例仅为19.35%(6/31)，上市时间差均值为5.5年，详见表 1。
表 1 中国不同时间段进口的新型抗肿瘤药物占比及上市时间差上市时间 美国上市(种) 中国进口(种) 上市时间差平均值(年) 中国上市比例(%) 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 2000年以前 0 2 0 2 0 0 0 0 - - 0 - 0 2000—2004年 4 2 2 8 0 1 0 1 3.0 0 50.00 0 12.50 2005—2009年 9 1 0 10 6 2 0 8 3.3 66.67 200 - 80.00 2010—2014年 21 8 2 31 5 1 0 6 5.5 23.81 12.50 0 19.35 2015—2019年 35 9 5 49 18 6 0 24 4.6 51.43 66.67 0 48.98 2020—2021年 14 4 4 22 8 2 2 12 4.2 57.14 50.00 50.00 54.55 合计 83 26 13 122 37 12 2 51 4.1 44.58 46.15 15.38 41.80 “-”表示无法计算 2.2 中国进口的新型抗肿瘤药物临床适应证
美国上市的122种新型抗肿瘤药物的适应证覆盖14个疾病类型，中国进口的51种新型抗肿瘤药物共覆盖13个疾病类型。其中，适应证为血液肿瘤的药品数量最多(45种)，但中国上市比例仅为37.78%(17/45)，排序第12位；其次为适应证为呼吸系统肿瘤的药品(31种)，中国上市比例为58.06%(18/31)，排序第8位；适应证为乳腺癌的药品数量居第3位(17种)，中国上市比例为52.94%(9/17)，排序第9位；适应证为泌尿系统肿瘤和皮肤肿瘤的药品数量并列第4位(均16种)，中国上市比例分别为62.50%(10/16)、37.50%(6/16)，排序第6位和13位。中国上市比例并列第1位的药品适应证分别为头颈部肿瘤、神经内分泌肿瘤，但药品种类均较少。
2020年，中国发病率前5位的瘤种为消化系统肿瘤、呼吸系统肿瘤、肝胆系统肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤，适应证为该5种肿瘤的新型抗肿瘤药物中国上市比例均值为62.15%，提示中国进口新型抗肿瘤药物基本满足临床治疗需求，见表 2。
表 2 美国上市的新型抗肿瘤药物中国进口情况[统计时间：2021-04-30]适应证及药物数量 中国上市药品 中国未上市药品 中国上市比例(%) 中国上市比例排序 血液肿瘤(n=45) 利妥昔单抗 tafasitamab 37.78 12 达雷妥尤单抗 acalabrutinib 维布妥昔单抗 obinutuzumab 贝林妥欧单抗 isatuximab 泽布替尼 bosutinib monohydrate 达沙替尼 elotuzumab 维奈克拉 carfilzomib 芦可替尼 copanlisib 吉瑞替尼 duvelisib 伊布替尼 selinexor 伊马替尼 umbralisib tosylate 来那度胺 enasidenib mesylate 普乐沙福 glasdegib maleate 尼洛替尼 idelalisib 克唑替尼* ivosidenib 纳武利尤单抗* pomalidomide 帕博利珠单抗* pentostatin midostaurin panobinostat lactate romidepsin ponatinib hydrochloride cedazuridine/decitabine belantamab mafodotin ibritumomab tiuxetan gemtuzumab ozogamicin polatuzumab vedotin moxetumomab pasudotox inotuzumab ozogamicin 呼吸系统肿瘤(n=31) 吉非替尼 trilaciclib dihydrochloride 58.06 8 厄洛替尼 necitumumab 阿法替尼 tepotinib 达可替尼 selpercatinib 奥希替尼 brigatinib 克唑替尼 lurbinectedin 塞瑞替尼 capmatinib 阿来替尼 lorlatinib 普拉替尼 entrectinib 达拉非尼* cemiplimab 曲美替尼* ipilimumab 依维莫司 ramucirumab 贝伐珠单抗 larotrectinib 西妥昔单抗 帕博利珠单抗 纳武利尤单抗 度伐利尤单抗 阿替利珠单抗 乳腺癌(n=17) 阿贝西利 alpelisib 52.94 9 哌柏西利 margetuximab 马来酸奈拉替尼 tucatinib 拉帕替尼 ribociclib succinate 帕妥珠单抗注射液 talazoparib tosylate 恩美曲妥珠单抗 sacituzumab govitecan 曲妥珠单抗 fam-trastuzumab deruxtecan 阿替利珠单抗* pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase 帕博利珠单抗* 泌尿系统肿瘤(n=16) 依维莫司 temsirolimus 62.50 6 培唑帕尼 tivozanib 阿昔替尼 erdafitinib 索拉非尼 cabozantinib 舒尼替尼 avelumab 仑伐替尼* enfortumab vedotin 阿替利珠单抗* 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 皮肤肿瘤(n=16) 维莫非尼 sonidegib 37.50 13 曲美替尼 vorinostat 达拉非尼 vismodegib 帕博利珠单抗 cobimetinib 纳武利尤单抗* binimetinib 阿替利珠单抗* encorafenib romidepsin cemiplimab avelumab ipilimumab 消化系统肿瘤(n=12) 瑞戈非尼 panitumumab 58.33 7 贝伐珠单抗 encorafenib 曲妥珠单抗 ramucirumab 西妥昔单抗 ipilimumab 帕博利珠单抗 larotrectinib 纳武利尤单抗 厄洛替尼* 肝胆系统肿瘤(n=10) 仑伐替尼 pemigatinib 70.00 4 索拉非尼 ipilimumab 瑞戈非尼 ramucirumab 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 阿替利珠单抗* 妇科肿瘤(n=7) 奥拉帕利 rucaparib camsylate 71.43 3 尼拉帕利 larotrectinib 仑伐替尼* 贝伐珠单抗* 帕博利珠单抗* 骨与软组织肉瘤(n=6) 依维莫司 olaratumab 50.00 10 地舒单抗 tazemetostat hydrobromide 培唑帕尼* pexidartinib 内分泌系统肿瘤(n=6) 索拉非尼 vandetanib 66.67 5 仑伐替尼* larotrectinib 曲美替尼* 达拉非尼 神经内分泌肿瘤(n=5) 依维莫司 100 1 瑞戈非尼 瑞派替尼 舒尼替尼 阿伐替尼 中枢神经系统肿瘤(n=4) 依维莫司 naxitamab 50.00 10 贝伐珠单抗* dinutuximab 头颈部肿瘤(n=3) 纳武利尤单抗 100 1 西妥昔单抗* 帕博利珠单抗 生殖系统肿瘤(n=2) capromab pendetide 0 14 rucaparib camsylate *国内已上市但未批准相应适应证的药品 2.3 国产自主研发新型抗肿瘤药物
截至2021年4月30日，中国自主研发新型抗肿瘤药物共14种，均未在FDA批准上市，占我国现有新型抗肿瘤药物的21.54%(14/65)。其中，2015年以来上市11种，占比78.57%(11/14)。中国自主研发新型抗肿瘤药物的适应证共覆盖8个疾病类型，占比57.14%(8/14)。适应证为呼吸系统肿瘤的国内自主研发新型抗肿瘤药物数量最多，其次为血液肿瘤和消化系统肿瘤，见表 3。
表 3 中国自主研发的新型抗肿瘤药物上市情况适应证及药品数量 药品名称 NMPA批准上市时间(年) 呼吸系统肿瘤(n=7) 埃克替尼 2014 阿美替尼 2020 重组人血管内皮抑制素 2006 安罗替尼 2018 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 替雷利珠单抗 2019 血液肿瘤(n=4) 西达本胺 2014 信迪利单抗 2018 卡瑞利珠单抗 2019 替雷利珠单抗 2019 消化系统肿瘤(n=4) 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 阿帕替尼 2019 呋喹替尼 2018 乳腺癌(n=3) 伊尼妥单抗 2020 吡咯替尼 2018 西达本胺 2014 泌尿系统肿瘤(n=3) 安罗替尼 2018 特瑞普利单抗 2020 替雷利珠单抗 2019 头颈部肿瘤(n=3) 尼妥珠单抗 2017 卡瑞利珠单抗 2019 特瑞普利单抗 2020 皮肤肿瘤(n=1) 特瑞普利单抗 2020 骨与软组织肉瘤(n=1) 安罗替尼 2018 NMPA：国家药品监督管理局 按药品种类分类，14种中国自主研发新型抗肿瘤药物包括大分子单抗类药物7种，其中程序性死亡[蛋白]受体-1(programmed death-1，PD-1)抑制剂4种；小分子靶向药物7种，其中抗血管生成药物3种。对于中国进口的PD-1单抗类新型抗肿瘤药物，FDA批准的适应证数量显著高于NMPA(表 4)。
表 4 PD-1单抗类药物适应证比较类别 免疫检查点抑制剂 中国NMPA批准的适应证* 美国FDA批准的适应证# 中国自主研发 信迪利单抗 霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌 未上市 替雷利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌 未上市 卡瑞利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌、鼻咽癌 未上市 特瑞普利单抗 黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌 未上市 中国进口 帕博利珠单抗 黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤、细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定肿瘤、微卫星不稳定的结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌、默克尔细胞癌、肾上皮细胞癌、子宫内膜癌、高肿瘤突变负荷肿瘤、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌 纳武利尤单抗 非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃腺癌及胃与食管交界处腺癌、恶性胸膜间皮瘤 不可切除的黑色素瘤、黑色素瘤辅助治疗、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定的结直肠癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃癌及胃与食管癌交界处肿瘤 *数据来源于中国NMPA说明书；#数据来源于美国FDA说明书；PD-1：程序性死亡[蛋白]-1；NMPA：同表 3；FDA：食品药品监督管理局 3. 讨论
本研究以美国上市的新型抗肿瘤药物为参照，对我国进口和自主研发的新型抗肿瘤药物上市情况进行了总结。结果显示，截至2021年4月30日，美国上市的新型抗肿瘤药物122种，中国上市比例仅为41.80%(51/122)；受肿瘤疾病谱、政策等因素影响，我国新型抗肿瘤药物上市数量与美国仍有一定差距，但进口的新型抗肿瘤药物已基本满足临床需求。虽然我国自主研发的新型抗肿瘤药物较少(14种)，但可覆盖约60%的肿瘤疾病类型，且多为2015年以来上市(78.57%)，提示我国在加大新型抗肿瘤药物自主创新、加速审批方面改进明显。
3.1 中国进口新型抗肿瘤药物
新型抗肿瘤药物的出现为肿瘤治疗提供了新思路，为精准治疗奠定了基础，使抗肿瘤药物研发迈进了新时代。由于药物研发周期长、投入资金多，我国早期新型抗肿瘤药物以进口为主。本研究结果显示，截至2021年4月30日，美国上市新型抗肿瘤药物122种，中国上市比例为41.80%(51/122)，提示我国上市新型抗肿瘤药物数量与美国仍存在一定差距。根据世界卫生组织发布的数据，中国与美国肿瘤疾病谱差异较大：2020年中国发病率前5位的瘤种为消化系统肿瘤、呼吸系统肿瘤、肝胆系统肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤，在全瘤种中占比78.26%；美国发病率前5位的瘤种为消化系统肿瘤、乳腺癌、呼吸系统肿瘤、生殖系统肿瘤、血液肿瘤，在全瘤种中占比68.34%[5]。本研究发现，适应证为中国发病率前5位肿瘤的新型抗肿瘤药物的中国上市比例均值为62.15%，提示中国进口新型抗肿瘤药物可基本满足临床治疗需求。生殖系统肿瘤、血液肿瘤、皮肤肿瘤类药物的中国上市比例居后3位，与我国该瘤种发病率相对较低有关。
从时间上看，2015年以来中国进口新型抗肿瘤药物36种，在所有进口药物中占比70.59%，中国上市比例为50.70%，而2010—2014年此数据分别为11.76%、19.35%，提示自2015年起我国加大了新型抗肿瘤药物引进力度，这与多种相关措施的出台密不可分：2015年NMPA发布《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》[6]，并于2016年正式出台，将恶性肿瘤纳入优先审评审批范围；2018年实施《临床急需境外新药审评审批工作程序》[7]，针对近10年美国、欧盟或日本已上市但未在我国上市，用于防治严重危及生命的疾病且尚缺乏有效治疗或预防手段或有明显临床优势的药品，加速审批上市。2018—2020年，NMPA先后发布3批临床急需境外新药名单，涉及新型抗肿瘤药物9个品规，保障了新型抗肿瘤药物的引进。此外，设置抗肿瘤药物零关税并下调了增值税，多项举措保障了新型抗肿瘤药物的顺利引进。
从药品种类来看，相较小分子靶向和大分子单抗类药物，抗体药物偶联物的中国上市比例最低。抗体药物偶联物通过与肿瘤细胞的抗原特异性结合，可有效将细胞毒性药物靶向传递至肿瘤细胞，被誉为“生物导弹”[8-9]。目前，美国FDA已批准13种抗体药物偶联物用于实体瘤和血液系统肿瘤的治疗，我国2020—2021年共引进2种该类药物，即恩美曲妥珠单抗和维布妥昔单抗。相较于曲妥珠单抗，恩美曲妥珠单抗可大幅提高乳腺癌无浸润性疾病生存率，患者获益显著[10]。但此类药物的不良反应较多，设计复杂且易发生耐药，限制了其临床应用[10-12]；此外，价格高昂亦是影响该类药物可及性的重要因素。
从用途来看，适应证为血液肿瘤的新型抗肿瘤药物美国上市数量最多(45种)，但我国仅上市17种(37.78%)。慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic leukemia，SLL)一线首选治疗药物包括我国已上市的伊布替尼和维奈克拉，及我国未上市的acalabrutinib、idelalisib、duvelisib、obinutuzumab[13]。伊布替尼和acalabrutinib为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)，acalabrutinib可用于伊布替尼不耐受CLL的治疗，对复发或难治性CLL的应答率为81%[14]。idelalisib和duvelisib为磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylionsitol 3-kinase，PI3K)抑制剂，其中idelalisib是美国FDA批准的首个可口服治疗CLL/SLL的高选择性PI3K抑制剂，目前尚缺乏duvelisib和idelalisib的“头对头”临床试验[15]。慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)首选治疗药物包括我国已上市的第1代伊马替尼和第2代达沙替尼、尼洛替尼，以及我国未上市的bosutinib和ponatinib[16]。bosutinib是第2代TKI，毒性低，可有效治疗所有疾病阶段的非阿贝尔森鼠白血病基因(Abelson murine leukemia，ABL)T315l或V299L突变耐药的CML。ponatinib是第3代TKI，美国FDA已批准其用于对1种以上TKI耐药的CML和T315I突变的治疗。但有研究表明，ponatinib与高血压风险相关，甚至可导致血栓栓塞事件[17]。约20%的急性淋巴细胞白血病存在异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)1/2突变，enasidenib为IDH2抑制剂，ivosidenib为IDH1抑制剂且可用于JAK2突变急性淋巴细胞白血病的治疗[18]。总体而言，我国未上市的抗血液肿瘤药物较多，其疗效仍待持续验证，需加强该类药品的安全性、有效性评价。
呼吸系统肿瘤发病率在美国和中国均位居前列，截至2021年4月30日，美国FDA批准上市适应证为呼吸系统肿瘤的新型抗肿瘤药物达31种，中国上市比例为58.06%。中国已上市药物包括第一至三代表皮生长因子受体抑制剂，第一、二代间变性淋巴瘤激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors，ALK-TKIs)，抗血管生成药物，PD-1和细胞程序性死亡[蛋白]配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)单抗，以及针对转染基因(rear-ranged during transfection，RET)重排、c-ros肉瘤致癌因子(ROS proto-oncogene 1，ROS1)突变、鼠肉瘤病毒癌基因同源体B1突变的小分子靶向药物，可覆盖大部分基因突变类型。我国未上市药品中，tepotinib、capmatinib为间质上皮细胞转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor，MET)14跳跃突变阳性非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的一线首选治疗药物[19-20]。capmatinib一线治疗MET 14跳跃突变阳性NSCLC的客观缓解率(objective response rate，ORR)为68%，中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)为9.13个月，且对脑转移有效[20]；tepotinib一线治疗MET 14跳跃突变阳性NSCLC的ORR为46%，中位PFS为8.5个月，但部分患者因严重不良反应而停药[21]。我国已上市的克唑替尼为该类药物的替代方案，其对MET 14跳跃突变阳性NSCLC的响应率为32%，中位PFS为7.3个月[22]。brigatinib和lorlatinib分别是第二、三代ALK-TKIs，与我国已上市的克唑替尼、阿来替尼均为ALK重排NSCLC的一线治疗药物。阿来替尼和brigatinib在提高PFS和脑转移控制率方面优于克唑替尼[23]，且lorlatinib对多位点ALK突变亦具有抑制作用，其上市申请已获NMPA受理，并于2022年4月在国内上市[24]。目前，用于RET重排NSCLC的selpercatinib、cabozantinib、vandetanib[21]，针对神经营养受体酪氨酸激酶(neurotrophin receptor kinase，NTRK)1/2/3突变的larotrectinib、entrectinib均未在我国上市，可能由于NSCLC中，相较于突变率较高的EGFR突变(10%~50%)、ALK重排(5%)，RET重排(1%~2%)、NTRK融合(0.2%)、MET 14跳跃突变(1%~2%)发生率较低，对此类药物的需求相对较少有关。
2020年我国乳腺癌发病率居第4位，截至2021年4月30日，此类新型抗肿瘤药物的中国上市比例为52.94%。乳腺癌药物治疗以传统化疗、内分泌治疗、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)靶向治疗为主。我国已上市的HER2靶向药包括一线药物帕妥珠单抗、曲妥珠单抗，二线药物恩美曲妥珠单抗，三线药物曲妥珠单抗、拉帕替尼、奈拉替尼，未引进的HER2靶向药多为乳腺癌三线治疗药物，如小分子靶向药tucatinib，大分子单抗margetuximab和抗体药物偶联物fam-trastuzumab deruxtecan[25-26]。近年来，FDA批准了针对磷脂酰肌醇-4, 5-二磷酸3-激酶催化亚基α(phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA)突变的新型靶向药物，为HER2阴性患者提供了新的治疗选择。alpelisib是PIK3CA突变阳性乳腺癌的首选二线治疗药物[27]，联合氟维司群较单药氟维司群可显著延长中位PFS(11个月比5.7个月，P=0.0064)[28]，目前该药尚未在我国上市。总体而言，我国已上市的抗乳腺癌用药基本满足临床需求，可进一步加强罕见靶点新型抗肿瘤药物的评价工作。
3.2 我国自主研发的新型抗肿瘤药物
2015年以来，我国自主研发的新型抗肿瘤药物不断涌现，虽然数量相对较少且均未在FDA上市，但基本覆盖我国高发病率瘤种，提示我国日益重视自主研发能力的提高，并已初见成效。我国自主研发的新型抗肿瘤药物以PD-1单抗占比最高，其均为人源化或完全性人免疫球蛋白G4抗体。从结构特征来看，不同PD-1单抗与PD-1结合区域、结合面积均不相同[29-30]。在药代动力学方面，除特瑞普利单抗的稳态分布容积较高(约13.3 L)外，其余PD-1单抗的稳态分布容积均较低。从适应证来看，进口PD-1单抗较国内自主研发PD-1单抗覆盖的瘤种更广。除此之外，随着抗肿瘤仿制药如吉非替尼(伊瑞可)、伊马替尼(格尼可)、来那度胺(齐普怡)等，以及生物类似物如贝伐珠单抗(安可达)、利妥昔单抗(汉利康)等药物的上市，弥补了进口药品的不足，为肿瘤患者提供了更多选择方案。
综上，近年来全球新型抗肿瘤药物种类日益增多且上市速度加快，其临床疗效和安全性需持续关注。受肿瘤疾病谱及相关政策等因素影响，我国进口新型抗肿瘤药物数量与美国仍有一定差距，但基本可满足临床治疗需求。2015年以来，我国在加速审批、提高药物可及性方面改进效果显著，保障了临床用药需求。虽然国内自主研发的新型抗肿瘤药物种类相对较少，适应证范围小，但基本覆盖了多数高发病率瘤种。未来需加强关注我国进口和自主研发抗肿瘤药物的品种、数量及适应证，从安全、疗效、经济、临床必要性等多角度考量，为药品遴选提供依据，以保障我国肿瘤患者的用药安全和需求。
作者贡献：张宁负责论文构思、数据分析、论文撰写；张晓辰负责文献检索、文献筛选、数据分析；何牧负责文献筛选、数据分析；康琳、曲璇、朱鸣雷负责文献检索及论文修订；孙晓红负责论文修订与审核。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
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图 1 2590篇老年人共病研究文献年发文量及被引频次分布情况
Figure 1. Distribution of annual publications and citation frequency of 2590 co-morbidity research literature on older adults
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图 2 发文量≥30篇的国家/地区合作网络图
注：各节点间的连线表明二者存在合作关系，连线越粗表示合作关系越强。美国所代表的红色条带宽度、与其他条带的连接宽度均最大
Figure 2. Map of cooperation network of countries/regions with ≥30 publications
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图 3 发文量居前10位的研究机构合作网络图
Figure 3. Collaborative network map of the top 10 research institutions in terms of number of publications
表 1 发文量、连接强度、被引频次居前10位的国家
Table 1 Top 10 countries in terms of number of publications, link strength and frequency of citations
序号 国家 发文量(篇) 国家 连接强度 国家 被引频次(次) 1 美国 907 英国 396 美国 31 343 2 英国 240 美国 371 英国 10099 3 加拿大 228 意大利 323 意大利 9258 4 意大利 206 西班牙 300 荷兰 7193 5 荷兰 200 荷兰 278 加拿大 7191 6 德国 191 德国 254 德国 5782 7 中国 185 澳大利亚 243 瑞典 5086 8 西班牙 184 法国 193 瑞士 4462 9 澳大利亚 183 加拿大 170 西班牙 3944 10 瑞典 105 比利时 170 澳大利亚 3693 
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表 2 发文量、被引频次及共被引频次居前10位的作者
Table 2 Top 10 authors in terms of number of publications, citation frequency and co-citation frequency
序号 作者 发文量(篇) 作者 被引频次(次) 作者 共被引频次(次) 1 Jenny Ploeg 32 Alessandra Marengoni 3491 Alessandra Marengoni 566 2 Maureen Markle-Reid 29 Laura Fratiglioni 2794 Linda P Fried 496 3 Davide L.Vetrano 29 Susan M.Smith 1419 Martin Fortin 437 4 Alessandra Marengoni 28 Graziano Onder 1186 Mary E.Charlson 425 5 Cynthia M.Boyd 22 Martin Fortin 1123 World Health Organization 400 6 Amaia Calderon-Larranaga 22 Davide L.Vetrano 997 Cynthia M.Boyd 357 7 Graziano Onder 22 Cynthia M.Boyd 972 Karen Barnett 342 8 Laura Fratiglioni 21 Jenny Ploeg 963 Mary E Tinetti 335 9 Ai Koyanagi 17 Maureen Markle-Reid 815 Martine Exterman 293 10 Kathryn Fisher 16 Emma Wallace 799 Ronald C.Kessler 273
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表 3 发文量、总连接强度、被引频次居前10位的研究机构
Table 3 Top 10 research institutions in terms of number of publications, total link strength and citation frequency
序号 机构名称 发文量(篇) 机构名称 总连接强度 机构名称 被引频次(次) 1 多伦多大学 67 卡罗林斯卡学院 164 卡罗林斯卡学院 4128 2 卡罗林斯卡学院 63 多伦多大学 135 哥伦比亚大学 3640 3 麦克马斯特大学 53 斯德哥尔摩大学 125 布雷西亚大学 3552 4 约翰斯·霍普金斯大学 51 约翰斯·霍普金斯大学 117 约翰斯·霍普金斯大学 3343 5 华盛顿大学 50 杜克大学 115 斯德哥尔摩大学 3055 6 密歇根州立大学 49 加利福尼亚大学旧金山分校 114 斯德哥尔摩老年研究中心 2830 7 杜克大学 47 布雷西亚大学 102 伦敦卫生与热带医学院 2731 8 加利福尼亚大学旧金山分校 45 哈佛医学院 100 印第安纳大学 2653 9 悉尼大学 45 圣心天主教大学 96 拉德堡德大学 2570 10 伦敦国王学院 43 斯德哥尔摩老年研究中心 94 匹兹堡大学 2134
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表 4 发文量、被引频次居前10位的期刊
Table 4 Top 10 journals in terms of number of publications and frequency of citations
序号 期刊 发文量(篇) 影响因子(JCR2022) JCR分区 共被引期刊 被引频次(次) 影响因子(JCR2022) JCR分区 1 BMC Geriatr 99 4.1 Q2 J Am Geriatr Soc 4037 6.3 Q1 2 J Am Geriatr Soc 67 6.3 Q1 J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2164 5.1 Q2 3 BMJ Open 56 2.9 Q2 J Am Med Assoc 2144 120.7 Q1 4 Arch Gerontol Geriatr 53 4 Q2 J Clin Oncol 2105 45.4 Q1 5 J Geriatr Oncol 53 3 Q3 Lancet 1829 168.9 Q1 6 PLoS One 50 3.7 Q2 PLoS One 1815 3.7 Q2 7 Age Ageing 46 6.7 Q1 J Clin Epidemiol 1781 7.2 Q1 8 Int J Environ Res Public Health 36 NA NA New Engl J Med 1431 158.5 Q1 9 J Gerontol A Biol Sci Med Sci 34 5.1 Q2 Age Ageing 1382 6.7 Q1 10 J Am Med Dir Assoc 33 7.6 Q1 Blood 1193 20.3 Q1
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表 5 出现频次、总连接强度居前20位的关键词
Table 5 Top 20 keywords in terms of frequency of occurrenceand total link strength
序号 关键词 出现频次(次) 总连接强度 1 multimorbidity 1172 2194 2 older adults 886 1706 3 frailty 206 468 4 aging 153 301 5 polypharmacy 138 312 6 depression 137 294 7 chronic disease 134 302 8 mortality 124 261 9 geriatric assessment 83 200 10 quality of life 80 188 11 cancer 75 213 12 dementia 74 145 13 epidemiology 70 132 14 disability 68 145 15 comprehensive geriatric assessment 62 151 16 geriatrics 60 144 17 primary care 58 116 18 anxiety 54 118 19 geriatric oncology 46 123 20 geriatric 44 102
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表 6 被引频次居前15位的文献
Table 6 Top 15 cited articles
序号 作者及发表时间 文章题目 期刊名称 被引频次(次) 文章类别 1 Moussavi S等(2007年) Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the World Health Surveys Lancet 2586 Article 2 Kroenke K等(2009年) The PHQ-8 as a measure of current depression in the general population J Affect Disord 2575 Article 3 Marengoni A等(2011年) Aging with multimorbidity: A systematic review of the literature Ageing Res Rev 1645 Review 4 Wolff JL等(2002年) Prevalence, expenditures, and complications of multiple chronic conditions in the elderly Arch Intern Med 1480 Article 5 Diniz BS等(2013年) Late-life depression and risk of vascular dementia and Alzheimer's disease: systematic review and meta-analysis of community-based cohort studies Br J Psychiatry 763 Review 6 Repetto L等(2002年) Comprehensive geriatric assessment adds information to Eastern Cooperative Oncology Group performance status in elderly cancer patients: An Italian group for geriatric oncology study J Clin Oncol 676 Article 7 Salive ME(2013年) Multimorbidity in Older Adults Epidemiol Rev 669 Article 8 Lehnert T等(2011年) Health Care Utilization and Costs of Elderly Persons With Multiple Chronic Conditions Med Care Res Rev 468 Review 9 Hanlon P等(2018年) Frailty and pre-frailty in middle-aged and older adults and its association with multimorbidity and mortality: a prospective analysis of 493 737 UK Biobank participants Lancet Public Health 441 Article 10 Byers AL等(2010年) High Occurrence of Mood and Anxiety Disorders Among Older Adults The National Comorbidity Survey Replication Arch Gen Psychiatry 428 Article 11 Quoix E等(2011年) Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial Lancet 417 Article 12 Diederichs C等(2011年) The measurement of multiple chronic diseases--a systematic review on existing multimorbidity indices J Gerontol A Biol Sci Med Sci 413 Review 13 Smith SM等(2012年) Managing patients with multimorbidity: systematic review of interventions in primary care and community settings BMJ 396 Article 14 Björgvinsson T等(2013年) Psychometric properties of the CES-D-10 in a psychiatric sample Assessment 389 Article 15 Smith SM等(2016年) Interventions for improving outcomes in patients with multimorbidity in primary care and community settings Cochrane DatabaseSyst Rev 384 Review
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