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摘要: 近年来，免疫治疗成为实体肿瘤治疗的新方法，大量免疫制剂被开发并应用于临床，其中以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)应用最为广泛，为肿瘤治疗开启了新时代。而以细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)为代表的ICIs类药物丰富了肿瘤免疫治疗方法，开启了双免疫疗法的全新治疗模式。本文就CTLA-4在晚期实体肿瘤治疗中的临床应用进行综述，以期为肿瘤免疫治疗提供参考。
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关键词:
- 实体肿瘤 /
- 免疫治疗 /
- 免疫检查点抑制剂 /
- 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4
Abstract: In recent years, immunotherapy has become a new method for solid tumor treatment, and a large number of immune preparations have been developed and applied in clinical practice. Among them, immune checkpoint inhibitors (ICIs) are widely used, ushering in a new era for tumor treatment. In particular, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4(CTLA-4), as a representative drug, enriches tumor immunotherapy methods and opens up a new treatment mode of dual immunotherapy. This article reviews the clinical application progress of CTLA-4 in the treatment of advanced solid tumors, with the hope of providing reference for immunotherapy of tumors.-
Keywords:
- solid tumor /
- immunotherapy /
- immune checkpoint inhibitor /
- CTLA-4
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近10年来，北京协和医院(下文简称“协和”)在医学教学领域开展了一系列卓有成效的创新和探索，包括试点住院医师培训的“高配版”——临床医学博士后培养项目，开设教学门诊及教学手术，打造精英医学人才；发起并组建了由9家中国顶级教学医院参与的“中国住院医师培训精英教学医院联盟”，研究并发布了涵盖职业素养、知识技能、病人照护、沟通合作、教学能力、终生学习6个方面的首个“住院医师核心胜任力框架共识”，为国家住院医师培训与第三代医学教育体系接轨提供了很好的参考和示范；面向新的协和百年，医院亦将人才培养体系建设列为重要目标。协和对医学教学的重视、投入及所作出的贡献可见一斑。
1925年是中国历史上动荡的一年，伴随着中国共产党第四次全国代表大会的召开，共产主义思潮正极大地影响着中国社会的发展。继孙中山先生逝世后，工人学生运动、军阀战争此起彼伏。彼时中国，呈多种模式外国医院并存状态，如以传教为主要目的的英美教会医院，以殖民化为目的的日本医院，而协和则与之不同，是由慈善组织运作的“可以比肩约翰斯·霍普金斯医院的世界一流医院”，其尚处于暴风骤雨袭来前短暂的宁静中，医学教学及临床医师培养等多方面发展仍井然有序、稳步提升。
本文通过对史实资料进行收集和梳理，回顾了1925年协和的教学组织管理、课程设置、住院医师培养以及教学创新，讨论并总结当时协和在教学领域的特殊机遇、优势与不足。
1. 资料收集
通过查阅1925年《北京协和医院院长年度报告》[1]，1924—1925年和1925—1926年《协和医学院年鉴》[2-3]以及美国洛克菲勒基金会档案中心数据库人事档案、照片等资料，收集提取其中与当时相应年度协和院内教学相关的内容，分类整理汇总。
2. 教学组织管理
2.1 师资
协和当时尚未设立教学专职部门，教学工作由科室主任和教授直接负责[1-3]。全职带教老师共64人，分别来自内科、外科、妇产科、眼科、耳鼻喉科、神经科、病理科及放射科，各科全职带教老师与住院医师人数比例多超过2∶1(表 1)。医院主要的教学组织者和参与者均毕业于著名医学院校(其中10人毕业于美国约翰斯·霍普金斯大学医学院、哈佛大学医学院和宾夕法尼亚大学医学院)，毕业时间相对集中于1910—1920年间，接受了当时最为先进的医学教育。各级全职带教老师和来访的客座教授均积极参与、热情投入，形成了良好的教学氛围。
表 1 1925年北京协和医院临床带教师资与住院医师分布(n)师资/科室 内科 外科 妇产科 眼科 耳鼻喉科 神经科 放射科 病理科 全职带教老师* 22 9 4 6 6 3 4 10 住院医师# 7 5 3 2 2 2 1 0 *包括教授、助教授、襄教授、助教；#含总住院医师 2.2 教学对象
1925年，协和全院共有实习医生25人(包括北京协和医学院学生)、住院医师22人，以及近百位来自国内外其他医疗机构的进修医务人员，其中包括国内医院(26所)、美国及加拿大医院(21所)的护理人员和由美国中华医学基金会资助的护理Fellow，以及来自北平卫理公会医院(今北京同仁医院)的牙科医学生和来自燕京大学社会学系的实习学生。
3. 课程设置
协和的课程设置与同一时期国内其他教学医院相比，全面性和科学性相对凸显。内科、外科、妇产科、眼科、耳鼻喉科、神经科、病理科、放射科、护理部、药剂科、社会服务部均针对医学院学生、住院医师、护士学校护生、进修医务人员开设了丰富课程(表 2)，部分科室还开设了面向全院医务人员的课程。科室主任、教授组织开设各类临床教学课程并亲自授课带教，体现了对教学的重视。
表 2 1925年北京协和医院临床教学课程设置一览表科室与部门 课程类型 课程内容 负责人或主讲人 授课方法 授课对象 内科 必修课 内科学 Oswald Robertson* 讲授、临床见习与实习 2~4年级医学生和住院医师及进修医务人员 皮肤科学 Chester Frazier 儿科学 John Hammond 其他课程 内外科联合教学查房 - 教学查房 内外科医务人员 外科 必修课 外科学 Adrian Taylor* 讲授、临床见习与实习 2~4年级医学生 选修课 膀胱与尿道镜、动物模拟手术 谢元甫
Jeromy Webster讲授、操作演示 医学生与住院医师 军医外科学 Oman 讲授 外科护理 - 讲授 护士学校高年级护生与进修护士 提高课 骨科、泌尿外科及胃肠手术技术 - 讲授、手术示教 住院医师与进修医生 外科局部阻滞麻醉技术 - 示教和实习 其他课程 骨科义肢制作 - - 院内外骨科技师 口腔科学 Bert Anderson* 讲授、临床见习和实习 4年级医学生和医院其他科室医生、外院牙科医学生及进修医生 妇产科 必修课 妇产科学 John Maxwell* 讲授、临床见习 3~4年级医学生 选修课 妇产科护理 - 讲授 2~3年级护士学校护生 提高课 - - 讲授 进修医生 其他课程 围产科学课程 杨崇瑞 讲授 助产士及社会公众 临床病例讨论 - 病例汇报、讨论 医学生 眼科 必修课 眼科学 Harvey Howard* 讲授、临床见习和实习 4年级医学生 选修课 - - 讲授 高年级医学生 眼科护理课程 Harvey Howard* 讲授、示教 护士学校高年级护生 与全身健康相关的眼科疾病 李清茂 讲授、示教 全院医生 提高课程 - - 讲授、示教 住院医师和进修医生 耳鼻喉科 必修课 耳鼻喉科学 Albert Dunlap* 讲授、临床见习 4年级医学生 选修课 耳鼻喉科护理课程 - 讲授、示教 护士学校护生 提高课程 - - 讲授、示教 拟继续深造的4年级医学生 - - 临床见习，实验室实习 进修医生 神经科 必修课 临床神经科学和神经病理学 Andrew Woods* 讲授、临床见习 3~4年级医学生 提高课 腰椎穿刺技术 - 讲授、示教、实习 3年级医学生 其他课程 临床病例讨论 - 教学查房 4年级医学生 放射科 必修课 临床放射学 Paul Hodges* 讲授、临床见习 3~4年级医学生 选修课 放射物理学、放射设备的使用和维护、读片 - 讲授、示教 全院医生 提高课 - - 讲授 进修医生 其他课程 联合读片会 - 病例讨论 放射科和内科医务人员 病理科 选修课 临床病理讨论 Carl TenBroeck* 讲授、示教 医学生及住院医师 细菌学、血清学、寄生虫学、病理学实验 - 示教、实习 住院医师 护理部 必修课 护理规范流程 Ruth Ingram* 讲授、示教 所有进修护士 选修课 护理管理与教学方法课程 - 讲授 全体护士 英语 医预科学校英语系教师 讲授 工作年限＜1年的护士 药剂科 选修课 药理学与药物学 Alfred Richards
Bernard Read讲授、示教 医学生及住院医师 其他课程 药学实践课 John Cameron* 讲授、示教、实习 药房学徒 社会服务部 必修课 社会学 Ida Pruitt* 讲授、见习、家访调研 护士学校3年级护生 选修课 案例研究方法 - 讲授 燕京大学社会学系1年级学生 *为科主任或部门负责人；-：具体内容不详 4. 住院医师培养制度
协和教学特色之一是严格的住院医师培养制度，这一制度在从精英化医学院教育到医学专科“大师”的形成过程中起到良好衔接作用，即便是在同年的美国，也仅有29家医院开展了住院医师培训[4]。住院医师培养制度由时任外科主任Adrian Taylor和讲师Jeromy Webster等美国约翰斯·霍普金斯医学院(美国住院医师培养制度的发源地)毕业生在协和的内、外、妇产三个科室率先建立[5]。在当时的教学环节中，可以看到很多针对临床专业知识技能以外的能力培养，这些能力培养指向的是全面发展的领军人才。如当年的内科总住院医师戚寿南、外科总住院医师关颂韬，均是未来重点培养对象。总住院医师是住院医师里的佼佼者，在每个科室仅设立一位，除接受严格培训，总住院医师还承担指导和带教低年资住院医师、实习医生和进修医生等责任，其教学能力和管理能力也得到了很好锻炼。与此同时，教学中亦注重医学科普方面能力培养，妇产科总住院医师杨崇瑞参与了医院公共健康科开设的有关妇产科学的社会课程，面向助产士和社会大众举办讲座，这为其后来主持创建北平第一助产学校(共培养500多位专业助产人员，1952年撤销，其附属产院后更名为“东四妇产医院”)奠定了坚实的基础。
5. 教学创新
5.1 教学资源的管理与利用
协和内科对门诊患者开展了病种登记(diagnosis file)，以方便师生查询学习。由于当时社会动荡导致部分科室门诊量下降，面临教学设备缺乏和相关资源不到位的困境。为改变这一状况，科室充分“发掘内需”，眼科利用1925年2000余例院内会诊病例作为教学资源，开展大量与全身疾病相关的眼科疾病教学，有效缓解了受外部环境影响所致的教学资源匮乏难题。在当时，由于国内医院能够获得的尸检来源一半以上为小于一岁的婴儿，而成人相对较少，病理科作为重要辅助科室，向医院提交了有关鼓励门诊和住院患者签署身后捐献遗体协议的建议，希望增加成人尸检数量以确保教学和研究工作的开展。而协和社会服务部与燕京大学社会学系的合作以及外科聘请驻华军医为客座讲师，亦使得医院与社会、大学之间形成良好资源共享。
5.2 跨专业教学与医护协同
针对有多科需求的患者，协和内科和外科合作开展了每周的联合大查房，通过联合查房共同诊断，拟定治疗方案，并将床旁教学贯穿其中；口腔科、眼科及放射科等科室分别面向其他专业医生和医学生开设课程，皆为跨专业教学的典型实例。外科、耳鼻喉科、眼科、妇产科等科室还为护士学校高年级护生开设专业相关的护理课程，实现了教学中的医护协同。
5.3 临床病例讨论
妇产科医学生创新性自发组织临床病例讨论会，每周六1次，每次由2名医学生进行病例汇报，提出问题、共同讨论，这种模式能够激发医学生们的学习热情，吸引众多进修医生旁听，锻炼了医学生的领导能力、管理能力和临床思维能力。神经科为第4年的医学生开设了床旁病例讨论，选择常见多发病，让学生当场完成查体，鉴别诊断，并尝试给出确切诊断及治疗方案，培养学生的临床思维。
5.4 专病教学门诊
内科根据当时北平地区不断增多的结核、梅毒患者，开设了专病教学门诊，鼓励住院医师和实习医生参加以丰富知识。
5.5 新技术教学推广
对于临床中的新兴技术，协和积极开展了相关教学培训。由于当时西方国家已开始在外科手术中大量使用诸如普鲁卡因(1904年合成成功)等局部麻醉药物，因此外科特别加强了对于各种局部麻醉技术(如口腔颌面外科的传导阻滞麻醉)的培训，在住院医师中普及新技术。
5.6 因材施教
针对专业兴趣浓厚的医学生，耳鼻喉科为其专门量身定制提高课程，助力学生未来的专科发展。护理部也为大量进修护士开设了专门的必修课程，以执行统一的护理规范和流程。
6. 主要教学组织者和参与者亦是受益者
教学相长，历史也证明，这些当年投身教学的管理者、组织者、参与者们，后来均在各自领域成就斐然(表 3)。
表 3 1925年北京协和医院主要教学组织者和参与者照片 姓名 毕业院校 时任职位 成就 
Oswald Robertson 美国哈佛大学医学院 内科主任 芝加哥大学内科学系主任，在血液制品储存研究领域作出了巨大贡献[6] 
戚寿南 美国约翰斯·霍普金斯大学医学院 内科总住院医师 曾任南京中央大学医学院院长，中国心血管内科的奠基人[7] 
Adrian Taylor 美国哈佛大学医学院 外科主任 美国阿拉巴马大学外科教授 
关颂韬 美国拉什医学院 外科总住院医师 中国最早实施神经外科手术的著名专家[8-9] 
谢元甫 中国哈佛医学院(上海)，美国纽约Bellevue医院外科住院医师 外科助教 中国泌尿外科奠基人[10] 
Jeromy Webster 美国约翰斯·霍普金斯大学医学院 外科助教 帮助协和建立了住院医师制度，创立美国哥伦比亚大学整形外科，被誉为“美国整形外科教育之父”[5] 
Bert Anderson 美国明尼苏达大学牙科学院 口腔科主任 开创了面向北京协和医学院医学生的口腔医学课程，成为耶鲁大学医学院资深教授[11] 
John Preston Maxwell 英国伦敦大学医学院 妇产科主任 曾任中华妇产科学会主席，获得中华民国陆军和海军一等奖章，在骨软化症研究方面贡献卓著[12] 
杨崇瑞 华北协和女子大学 妇产科总住院
医师一生致力于助产教育，中国近代妇幼卫生事业创始人[13] 
Harvey Howard 美国宾夕法尼亚大学医学院 眼科主任 美国华盛顿大学医学院(圣路易斯)眼科学系创始人，致力于沙眼研究[14] 
李清茂 美国宾夕法尼亚大学医学院 眼科襄教授 被誉为中国眼科的先贤之一[15] 
Albert M. Dunlap 美国哈佛大学医学院 耳鼻喉科主任 在中国行医42年，热衷教学，被聘为芝加哥大学和香港大学耳鼻喉科客座教授[16] 
Andrew Woods 美国宾夕法尼亚大学医学院 神经科主任 美国爱荷华大学医学院心理医学科主任[17] 
Paul Hodges 美国华盛顿大学医学院(圣路易斯) 放射科主任 美国芝加哥大学放射学系创始人[18] 
Carl Ten Broeck 美国哈佛大学医学院 病理科主任 洛克菲勒研究院动植物病理系主任，美国免疫学会第24届主席[19] 
Ruth Ingram 美国宾夕法尼亚大学医学院(护理专业)
美国哥伦比亚大学教育学院护理部执行主任 协和护士学校校长，美国华盛顿大学(圣路易斯)护理学院院长[20] 
Ida Pruitt 美国哥伦比亚大学教育学院 社会服务部主任 一生致力于中美文化交流，参与建立工合美国促进委员会为抗日筹款，是老舍名著《四世同堂》的英译者，在美国美中友好协会任要职直至去世[21] 
John Cameron 英国格拉斯哥皇家技术学院药学院 药剂科主任 引入英国药学法规，参与制定和修订第1版至第4版协和医院药品处方集[22] 7. 小结
大厦并非一日建成，在协和100年的历史长河中，几代人在医学教育方面深耕细作，不断开拓、实践、历练、传承，育人之心贯穿始终。
回顾历史，1925年协和的教学方法主要是传统的知识讲授和床旁教学，尚缺乏统一科学的教学管理和诸如模拟教学、网络课堂等现代化教学手段，但我们可以看到，这些在20世纪初接受美国名校医学教育的师资也恰恰是一系列伟大变革的见证者和受益者，这些变革包括19世纪后期植根于物理、生物、化学等基础学科的现代医学理念从欧洲传播到北美，1889年始自美国约翰斯·霍普金斯医学院的住院医师培养制度和1910年重新定义美国高等医学教育的Flexner报告[23]等。他们肩负使命，“组团”来到协和，不仅带来了各自领域的知识技术，也带来了当时最先进的医学教育理念和方法。他们以“共通的语言”让协和教学从建院之初就搭上了这场变革的快车，如沐春风、充满活力，在当时社会背景下，孕育出一代精英医学人才。可以说，1925年的协和在教学方面即与国际先进水平接轨，且在近百年的历史变迁中，以教学为荣誉、责任与使命的精神一直得到传承和发扬。
作者贡献：李涛、郑轩和张帆负责论文撰写；张侃、杨文雨、刘鹿负责文献查阅及资料收集；胡毅负责组织选题及论文审校。利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 CheckMate-227临床试验结果
方案 “O+Y”联合治疗 Nivolumab单药 Nivolumab+化疗 含铂双药化疗 PD-L1≥50%(n=611) mOS(月) 21.2 18.1 - 14.0 DOR(月) 31.8 16.8 - 5.8 HR 0.66(95% CI: 0.52~0.84) 0.64(95% CI: 0.51~0.81) - - PD-L1≥1%(n=1189) 例数(n) 396 396 - 397 mOS(月) 17.1 15.7 - 14.9 总生存率(%) 29 - - 18 中位DOR(月) 23.2 15.5 - 6.7 HR 0.76(95% CI: 0.65~0.90) - - - PD-L1＜1%(n=550) 例数(n) 187 - 177 186 mOS(月) 17.2 - 15.2 12.2 总生存率(%) 24 - - 10 DOR(月) 18.0 - 8.3 4.8 HR 0.64(95% CI: 0.51~0.81) - - - -：未涉及；mOS: 中位总生存期；DOR: 持续缓解时间；HR: 风险比；PD-L1：程序性死亡[蛋白]配体-1 
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表 2 CTLA-4及“O+Y”联合治疗获美国FDA/我国NMPA批准的适应证
序号 临床试验 获批时间 适应证 治疗方案 1 MDX010-20 2011年5月 成人或儿童(≥12岁)不可切除或转移性黑色素瘤 Ipilimumab 3 mg/kg，每3周×44次+ gp100 2 EORTC 18071/CA184-029 2015年10月 病理显示累及局部淋巴结超过1 mm且包括淋巴结在内完全切除的皮肤黑色素瘤术后辅助治疗 Ipilimumab 10 mg/kg，每3周×44次→每12周×3年 3 CheckMate-067 2016年1月 此前未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤 Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg，每3周×44次→Nivolumab 240/480 mg，每2或4周 4 CheckMate-214 2018年4月 此前未经治疗的中高危不可切除晚期肾细胞癌 Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周×44次→Nivolumab 240/480 mg，每2或4周 5 CheckMate-142 2018年7月 经氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的MSI-H/dMMR转移性mCRC Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周×44次→Nivolumab 240/480 mg，每2或4周 6 CheckMate-040 2020年3月 既往接受过索拉非尼治疗的不可切除HCC Nivolumab 1 mg/kg+Ipilimumab 3 mg/kg，每3周×44次→Nivolumab 240/480 mg，每2或4周 7 CheckMate-227 2020年5月 一线治疗PD-L1≥1%，无EGFR/ALK突变转移性NSCLC Nivolumab 3 mg/kg，每2周+Ipilimumab 1 mg/kg，每6周 8 CheckMate-9LA 2020年5月 一线无EGFR/ALK突变的转移性NSCLC Nivolumab 360 mg，每3周+Ipilimumab 1 mg/kg，每6周+含铂双药化疗，每3周×42次→Nivolumab 360 mg，每3周+Ipilimumab 1 mg/kg，每6周 9 CheckMate-743 2020年10月 未经治疗且不可切除MPM Nivolumab 3 mg/kg+Ipilimumab 1 mg/kg，每3周 10 - 2022年6月 既往含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌 Candonilimab 6 mg/kg，每2周(NMPA附条件批准) 11 HIMALAYA 2022年10月 不可切除HCC Tremelimumab 300 mg，1次+Durvalizumab 1500 mg，每4周(STRIDE法) -：未提及；MSI-H：微卫星高度不稳定；dMMR：错配修复缺陷；mCRC：转移性结直肠癌；HCC：肝细胞癌；NSCLC：非小细胞肺癌；MPM：恶性胸膜间皮瘤; FDA: 食品药品监督管理局；NMPA: 国家药品监督管理局；CTLA-4:细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4；PD-L1：同表 1
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表 3 CheckMate系列研究中联合治疗剂量
临床试验 起始剂量 维持剂量 Nivolumab Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab CheckMate-067/649/040 1 mg/kg, 每3周 3 mg/kg, 每3周 240 mg, 每2周/480 mg, 每4周 - CheckMate-142/214/040 3 mg/kg, 每3周 1 mg/kg, 每3周 240 mg, 每2周/480mg, 每4周 - CheckMate-227/9LA/142/040/743 3 mg/kg, 每2周 1 mg/kg, 每6周 3 mg/kg, 每2周 1 mg/kg, 每6周 -：未使用
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表 4 CTLA-4单药或联合治疗AE发生率[%(n/N)]
药物(剂量) 皮疹 肺炎 肾炎 总体 2级 3~5级 激素治疗 Ipilimumab(3 mg/kg) 15(76/511) 12(61/511) 2.5(13/511) 43(33/76) - - Ipilimumab(10 mg/kg) 25(118/471) 21(99/471) 4(19/471) 70(83/118) - - Nivolumab+Ipilimumab(1 mg/kg) 16(108/666) 4.2(28/666) 3.5(23/666) - 3.9(26/666) Nivolumab+ Ipilimumab(3 mg/kg) 35(17/49) - - 12(6/49) 10(5/49) - 药物(剂量) 内分泌系统 总体 垂体炎 肾上腺皮质功能不全 甲状腺功能亢进 甲状腺功能减退 甲状腺炎 糖尿病 Ipilimumab(3 mg/kg) 4
(21/511)- - - - - - Ipilimumab(10 mg/kg) 28
(132/471)- - - - - - Nivolumab+Ipilimumab(1 mg/kg) 4.4
(29/666)7
(48/666)12
(80/666)18
(122/666)3.3
(22/666)2.3
(15/666)- Nivolumab+ Ipilimumab(3 mg/kg) - - 18
(9/49)10
(5/49)22
(11/49)- - -：未涉及；CTLA-4：同表 2；AE: 不良事件
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