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摘要:目的 以美国为参照, 对中国上市的新型抗肿瘤药物现状进行分析, 探索抗肿瘤药物发展趋势, 以期为抗肿瘤药品遴选提供依据。方法 检索美国食品药品监督管理局和我国国家药品监督管理局数据库, 提取中国进口(美国上市)与国产自主研发的新型抗肿瘤药物的药品名称、上市时间、适应证等信息(时间截至2021年4月30日), 并计算中国上市比例。结果 截至2021年4月30日, 美国上市122种新型抗肿瘤药物, 共覆盖14个疾病类型。其中中国进口51种, 中国上市比例为41.80%。大分子单抗类药物中国上市比例最高(46.15%), 其次为小分子靶向药物(44.58%), 抗体药物偶联物中国上市比例最低(15.38%)。我国自2015年以来, 进口新型抗肿瘤药物数量显著增多(70.59%, 36/51), 2015—2021年中国上市比例为50.70%(36/71), 而2010—2014年中国上市比例仅为19.35%(6/31)。中国进口新型抗肿瘤药物共覆盖13个疾病类型, 适应证为中国发病率前5位瘤种的新型抗肿瘤药物的中国上市比例均值为62.15%。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共14种, 包括大分子单抗类药物7种、小分子靶向药物7种, 占我国现有新型抗肿瘤药物的21.54%(14/65)。其中, 2015年以来上市11种(78.57%, 11/14)。国内自主研发的新型抗肿瘤药物共覆盖8个疾病类型(57.14%, 8/14)。结论 虽然中国新型抗肿瘤药物上市数量与美国仍有一定差距, 但基本可满足临床用药需求。2015年以来, 我国在加速审批、自主创新等方面持续改进。未来应从安全、疗效、经济、临床必要性等多角度对我国已上市药品与未上市药品进行考量, 从而为药品遴选提供依据。Abstract:Objective To explore the trend of antitumor drugs by comparing and analyzing the novel antitumor drugs of China and US, in order to provide a basis for the selection of antitumor drugs.Methods US Food and Drug Administration and China National Medical Products Administration databases were searched, and the drug name, marketing time, indication and other information were collected(as of April 30, 2021). The proportion of listed drugs in China were calculated.Results As of April 30, 2021, there were 122 novel antitumor drugs marketed in the US, covering 14 disease types. Among them, 41.80% (51/122) were marketedin China. The proportion of monoclonal drugs was the highest(46.15%), followed by the small molecule targeted drugs (44.58%), and antibody-drug conjugate (15.38%). The number of novel antitumor drugs increased significantly(70.59%, 36/51) since 2015, and the proportion of listed drug in China from 2015 to 2021 was 50.70%(36/71), while that from 2010 to 2014 was only 19.35%(6/31). China has imported novel antitumor drugs covering 13 disease types. The average proportion of imported novel antitumor drugs for the top 5 tumors in China was 62.15%. A total of 14 novel antitumor drugs have been independently developed in China, including 7 monoclonal drugs and 7 small molecule targeted drugs, accounting for 21.54% (14/65) of the available novel antitumor drugs in China. Among them, 11 drugs (78.57%, 11/14) have been listed since 2015. The indications of novel antitumor drugs independently developed in China cover 8 disease types (57.14%, 8/14).Conclusions There are still gaps between China and US in terms of novel antitumor drugs, but these drugs can basically meet the clinical needs in China. Since 2015, China has made progress in accelerating approval and independent innovation. We should consider the safety, effectiveness, economic and clinical necessity of the listed and unlisted drugs, so as to provide a basis for drug selection in the future.
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Keywords:
- novel antitumor drugs /
- drug selection /
- accessibility /
- China
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继续医学教育是完成医学院校教育的医务人员接受终身医学教育的主要形式[1],传统继续医学教育形式以现场教学为主,主要以举办会议或学习班的形式组织医务工作者进行专业培训,以达到提高业务水平与工作能力的目的,但该方法受时间和空间的限制。近年来,互联网技术的飞速发展以及各种通讯软件功能的完善为线上教学的开展提供了必要条件,多种线上教育模式应运而生,为医务工作者参与继续医学教育提供了便利条件,特别是在新型冠状病毒肺炎(下文简称“新冠”)疫情广泛流行的背景下,线下教学的局限性更加凸显,教育部随即提出“停课不停教、停课不停学”的教学方针,为线上教学提供了发展机遇[2-3]。线上教学在提供便捷性的同时,该新兴教学模式是否可取得预期的效果尚需验证。依托北京市卫生健康委员会与中国妇幼保健协会共同开展的“妇女保健技术提升工程北京行”教学项目,本研究通过对北京市16家妇幼保健院医生参与该培训项目线上与线下考核成绩进行对比,以探究新冠疫情下线上教学模式对继续医学教育教学效果的影响。
1. 资料与方法
1.1 研究背景及研究对象
为提升北京市妇幼保健人员诊疗水平,培养高水平妇幼保健专业人才队伍,助力《“健康中国2030”规划纲要》的实施,北京市卫生健康委联合中国妇幼保健协会共同举办了“妇女保健技术提升工程北京行”教学活动,计划活动时间为2020年9月至2025年12月。该项目涵盖北京市16个行政区,分别为通州、顺义、房山、东城、西城、门头沟、丰台、石景山、怀柔、延庆、昌平、大兴、密云、海淀、平谷、朝阳。受新冠疫情的影响,原计划线下进行的教学活动可能被迫部分转为线上进行,故同时设计了线上和线下两套教学方案。
本研究为回顾性分析,旨在评估线上教学的效果。研究对象为2021年3月至2021年12月成功完成第1年教学计划的北京市16个行政区妇幼保健院的妇产科临床医生(包括初级至高级职称各级别医师)。
1.2 研究方法
1.2.1 项目组织与策划
该项目得到中国妇幼保健协会妇科内分泌分会及中华预防医学会更年期保健分会的支持。2020年9月至2021年2月进行项目筹备工作,包括制定教学内容、体系、教材,建立工作群,教学对象准备等。其中第1年教学计划完成时间为2021年3月至2021年12月。
1.2.2 项目培训内容及方式
培训内容包括:妇女健康相关公共卫生工作内容与要求;生殖道感染性疾病的规范诊治;月经相关疾病的诊治规范;常见妇科良性肿瘤的规范化诊治;更年期常见症状与临床处理;妇科内分泌与肿瘤相关疾病规范化诊治;宫颈病变分级、诊断与治疗原则;妇科常见恶性肿瘤的早期发现及诊治原则;小儿妇科常见问题及干预原则;性发育异常相关疾病的诊治;不孕不育的规范化诊治等。线上及线下教学的具体内容设置不同,但教学方案相同。
线上教学:每年3期,每期10次课程,共30次课程。线下教学:每年每单位进行6次现场课程教学,16家妇幼保健院共96次课程。线上与线下教学均包括讲座、病例分享及答疑互动,并由统一授课师资团队使用统一课件完成授课任务。线上教学课程可供北京市16家妇幼保健院的医生同时线上学习,此外全国医生亦可通过课程海报中的方式参与学习。线下教学课程仅由该医院的医生参加学习。
1.2.3 教学考核
针对教学内容的知识掌握程度进行考核。其中线上教学于每期课程结束后进行线上考试,线下教学于每次课程结束后进行现场考试。由于考试题目针对教学内容设置,故线上与线下教学考题内容设置不一致,但考核内容均包括对基础知识的理解及应用、病例分析等。
线上与线下考试均为闭卷考试,难易度一致,试卷均为百分制,考题均以单项选择题为呈现形式,因线上教学为10次课程后进行一次考试,内容较多,故每张试卷设置20道考题;线下教学每年共进行6次考核,每张试卷设置10道考题。
1.3 统计学处理
采用SPSS 23. 0软件进行描述性统计学分析。考核成绩为计量资料且满足正态性分布,故以均数±标准差表示。
2. 结果
2.1 线上教学实施情况
2021年3月至2021年12月, 线上教学完成了3期共30次线上直播课程,参与学习25 000人次(每参加1次线上课程记录为1人次)。3期线上教学中,参与学习的北京市16家妇幼保健院妇产科临床医生分别为1353人、1921人、1483人(共4757人),并均完成考核。
2.2 线下教学实施情况
受新冠疫情影响,线下教学针对北京市16个区妇幼保健院妇产科临床医生共举办82次现场教学课程,分别为:东城区、朝阳区、石景山区、门头沟区各完成6次;海淀区、通州区、顺义区、怀柔区、昌平区、密云区、平谷区、西城区、延庆区、房山区各完成5次,丰台区、大兴区各完成4次。82次现场教学课程,北京市16家妇幼保健院妇产科临床医生参与学习人数共1771人。
2.3 线上教学与线下教学考核成绩
3期线上教学,北京市16家妇幼保健院妇产科临床医生的考核成绩分别为(88.56±4.76)分、(93.39±3.22)分、(90.71±5.18)分,平均成绩为(90.88±4.88)分;线下教学的平均成绩为(88.65±4.35)分。
3. 讨论
本研究基于“妇女保健技术提升工程北京行”教学活动,对比分析了线上教学与线下教学对北京市16个区妇幼保健院妇产科临床医生的教学效果,发现线上教学参与25 000人次,其中北京市16个区妇幼保健院妇产科临床医生共4757人;线下教学中,北京市16家妇幼保健院妇产科临床医生参与人数共1771人。线上教学与线下教学的考核成绩分别为(90.88±4.88)分和(88.65±4.35)分,提示线上教学在提供便捷性的同时与线下教学效果可能类似。
新冠疫情为线上教学提供了前所未有的发展契机,相较于线下教学,该教学模式具有其独特优势:(1)便捷性强。学习空间及时间均较灵活[4]。就时间而言,线上教学的时间机动性强,学员随时可进入学习平台,无需完整的时间段,而且节省了线下教学往返教学地点的时间;就空间而言,在网络畅通的情况下,学员通过手机、电脑可在任意地点进入学习模式。(2)受教面广。传统现场面对面教学模式对资源的要求较高[5],且受地理因素及场地规模限制[6-7],对参与人数有一定要求。线上教学则不受此限制,参与学习的人员增多。(3)经济效益高。线上教学除节省时间外,还可在多方面节约支出,如交通及食宿等花费。基于诸多优势,大多数医生更愿意选择线上学习,并认为这是一种有效的学习方式[8]。本研究结果显示,3期线上教学中北京市16家妇幼保健院妇产科临床医生共4757人参与,而82次线下教学中该人数仅1771人,此外线上教学参与人员达25 000人次,再次验证了线上教学的优势。
作为一种新兴的教学模式,线上教学在具有诸多优势的同时也存在一定局限性,如沟通效率差,学习者独处时由于缺乏同伴的支持与竞争进而导致学习效率低等[9],因此,其教学效果备受关注。既往有学者针对网络教学效果进行了系统性回顾和荟萃分析,结果发现该教学方法在知识、技能培训,行为改善以及学员满意度方面与传统现场面对面教学无显著差异[10-11]。一项基于在线继续教育的研究证实,基于互联网和面对面继续教育的课程设置均是有效的,网络教育的优势在于更易于访问、更高效地为医生提供更丰富的教学资源,在改善医疗资源匮乏国家的教育差距方面具有极大的应用潜力[12]。本研究对线上教学与线下教学的教学效果比较后发现,2种教学模式的考核成绩均接近90分,提示线上教学亦可达到满意的教学效果。
本研究局限性:(1)缺乏2种教学模式参与人员教学前考核成绩,无法排除学员基础知识对考核结果的影响;(2) 受限于新冠疫情变化,原线下教学计划未全部完成且未进行严格的对照设计,故未进行统计学比较;(3) 未进行经济效益评价。
综上,新冠疫情下,为维护教学秩序、保障师生安全,传统现场教学受到了极大限制,而线上教学得到了广泛应用。本研究通过对“妇女保健技术提升工程北京行”教学活动实施第1年的教学效果进行评价,初步推测线上教学可达到线下教学相似的效果,且该教学方法具有便捷、高效、经济等诸多优势,是一项值得推广的教学方式。鉴于“妇女保健技术提升工程北京行”教学活动计划将连续施行5年,本研究结果可为后续开展教学计划提供重要依据。
作者贡献:孙雯娟负责数据整理、论文撰写;张波指导研究设计,负责论文审阅及修订。利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突 -
表 1 中国不同时间段进口的新型抗肿瘤药物占比及上市时间差
上市时间 美国上市(种) 中国进口(种) 上市时间差平均值(年) 中国上市比例(%) 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 小分子靶向药物 大分子单抗类药物 抗体药物偶联物 总数 2000年以前 0 2 0 2 0 0 0 0 - - 0 - 0 2000—2004年 4 2 2 8 0 1 0 1 3.0 0 50.00 0 12.50 2005—2009年 9 1 0 10 6 2 0 8 3.3 66.67 200 - 80.00 2010—2014年 21 8 2 31 5 1 0 6 5.5 23.81 12.50 0 19.35 2015—2019年 35 9 5 49 18 6 0 24 4.6 51.43 66.67 0 48.98 2020—2021年 14 4 4 22 8 2 2 12 4.2 57.14 50.00 50.00 54.55 合计 83 26 13 122 37 12 2 51 4.1 44.58 46.15 15.38 41.80 “-”表示无法计算 表 2 美国上市的新型抗肿瘤药物中国进口情况[统计时间:2021-04-30]
适应证及药物数量 中国上市药品 中国未上市药品 中国上市比例(%) 中国上市比例排序 血液肿瘤(n=45) 利妥昔单抗 tafasitamab 37.78 12 达雷妥尤单抗 acalabrutinib 维布妥昔单抗 obinutuzumab 贝林妥欧单抗 isatuximab 泽布替尼 bosutinib monohydrate 达沙替尼 elotuzumab 维奈克拉 carfilzomib 芦可替尼 copanlisib 吉瑞替尼 duvelisib 伊布替尼 selinexor 伊马替尼 umbralisib tosylate 来那度胺 enasidenib mesylate 普乐沙福 glasdegib maleate 尼洛替尼 idelalisib 克唑替尼* ivosidenib 纳武利尤单抗* pomalidomide 帕博利珠单抗* pentostatin midostaurin panobinostat lactate romidepsin ponatinib hydrochloride cedazuridine/decitabine belantamab mafodotin ibritumomab tiuxetan gemtuzumab ozogamicin polatuzumab vedotin moxetumomab pasudotox inotuzumab ozogamicin 呼吸系统肿瘤(n=31) 吉非替尼 trilaciclib dihydrochloride 58.06 8 厄洛替尼 necitumumab 阿法替尼 tepotinib 达可替尼 selpercatinib 奥希替尼 brigatinib 克唑替尼 lurbinectedin 塞瑞替尼 capmatinib 阿来替尼 lorlatinib 普拉替尼 entrectinib 达拉非尼* cemiplimab 曲美替尼* ipilimumab 依维莫司 ramucirumab 贝伐珠单抗 larotrectinib 西妥昔单抗 帕博利珠单抗 纳武利尤单抗 度伐利尤单抗 阿替利珠单抗 乳腺癌(n=17) 阿贝西利 alpelisib 52.94 9 哌柏西利 margetuximab 马来酸奈拉替尼 tucatinib 拉帕替尼 ribociclib succinate 帕妥珠单抗注射液 talazoparib tosylate 恩美曲妥珠单抗 sacituzumab govitecan 曲妥珠单抗 fam-trastuzumab deruxtecan 阿替利珠单抗* pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase 帕博利珠单抗* 泌尿系统肿瘤(n=16) 依维莫司 temsirolimus 62.50 6 培唑帕尼 tivozanib 阿昔替尼 erdafitinib 索拉非尼 cabozantinib 舒尼替尼 avelumab 仑伐替尼* enfortumab vedotin 阿替利珠单抗* 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 皮肤肿瘤(n=16) 维莫非尼 sonidegib 37.50 13 曲美替尼 vorinostat 达拉非尼 vismodegib 帕博利珠单抗 cobimetinib 纳武利尤单抗* binimetinib 阿替利珠单抗* encorafenib romidepsin cemiplimab avelumab ipilimumab 消化系统肿瘤(n=12) 瑞戈非尼 panitumumab 58.33 7 贝伐珠单抗 encorafenib 曲妥珠单抗 ramucirumab 西妥昔单抗 ipilimumab 帕博利珠单抗 larotrectinib 纳武利尤单抗 厄洛替尼* 肝胆系统肿瘤(n=10) 仑伐替尼 pemigatinib 70.00 4 索拉非尼 ipilimumab 瑞戈非尼 ramucirumab 贝伐珠单抗* 纳武利尤单抗* 帕博利珠单抗* 阿替利珠单抗* 妇科肿瘤(n=7) 奥拉帕利 rucaparib camsylate 71.43 3 尼拉帕利 larotrectinib 仑伐替尼* 贝伐珠单抗* 帕博利珠单抗* 骨与软组织肉瘤(n=6) 依维莫司 olaratumab 50.00 10 地舒单抗 tazemetostat hydrobromide 培唑帕尼* pexidartinib 内分泌系统肿瘤(n=6) 索拉非尼 vandetanib 66.67 5 仑伐替尼* larotrectinib 曲美替尼* 达拉非尼 神经内分泌肿瘤(n=5) 依维莫司 100 1 瑞戈非尼 瑞派替尼 舒尼替尼 阿伐替尼 中枢神经系统肿瘤(n=4) 依维莫司 naxitamab 50.00 10 贝伐珠单抗* dinutuximab 头颈部肿瘤(n=3) 纳武利尤单抗 100 1 西妥昔单抗* 帕博利珠单抗 生殖系统肿瘤(n=2) capromab pendetide 0 14 rucaparib camsylate *国内已上市但未批准相应适应证的药品 表 3 中国自主研发的新型抗肿瘤药物上市情况
适应证及药品数量 药品名称 NMPA批准上市时间(年) 呼吸系统肿瘤(n=7) 埃克替尼 2014 阿美替尼 2020 重组人血管内皮抑制素 2006 安罗替尼 2018 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 替雷利珠单抗 2019 血液肿瘤(n=4) 西达本胺 2014 信迪利单抗 2018 卡瑞利珠单抗 2019 替雷利珠单抗 2019 消化系统肿瘤(n=4) 卡瑞利珠单抗 2019 信迪利单抗 2018 阿帕替尼 2019 呋喹替尼 2018 乳腺癌(n=3) 伊尼妥单抗 2020 吡咯替尼 2018 西达本胺 2014 泌尿系统肿瘤(n=3) 安罗替尼 2018 特瑞普利单抗 2020 替雷利珠单抗 2019 头颈部肿瘤(n=3) 尼妥珠单抗 2017 卡瑞利珠单抗 2019 特瑞普利单抗 2020 皮肤肿瘤(n=1) 特瑞普利单抗 2020 骨与软组织肉瘤(n=1) 安罗替尼 2018 NMPA:国家药品监督管理局 表 4 PD-1单抗类药物适应证比较
类别 免疫检查点抑制剂 中国NMPA批准的适应证* 美国FDA批准的适应证# 中国自主研发 信迪利单抗 霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌 未上市 替雷利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、非小细胞肺癌 未上市 卡瑞利珠单抗 霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、非小细胞肺癌、食管鳞癌、鼻咽癌 未上市 特瑞普利单抗 黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌 未上市 中国进口 帕博利珠单抗 黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌 黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、霍奇金淋巴瘤、细胞淋巴瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定肿瘤、微卫星不稳定的结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝癌、默克尔细胞癌、肾上皮细胞癌、子宫内膜癌、高肿瘤突变负荷肿瘤、皮肤鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌 纳武利尤单抗 非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃腺癌及胃与食管交界处腺癌、恶性胸膜间皮瘤 不可切除的黑色素瘤、黑色素瘤辅助治疗、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、微卫星不稳定的结直肠癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、胃癌及胃与食管癌交界处肿瘤 *数据来源于中国NMPA说明书;#数据来源于美国FDA说明书;PD-1:程序性死亡[蛋白]-1;NMPA:同表 3;FDA:食品药品监督管理局 -
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