北京协和医院内科对胰岛素的引介与生产动议

谷晓阳

谷晓阳. 北京协和医院内科对胰岛素的引介与生产动议[J]. 协和医学杂志, 2024, 15(1): 229-232. DOI: 10.12290/xhyxzz.2023-0183
引用本文: 谷晓阳. 北京协和医院内科对胰岛素的引介与生产动议[J]. 协和医学杂志, 2024, 15(1): 229-232. DOI: 10.12290/xhyxzz.2023-0183
GU Xiaoyang. Introduction and Production Plan of Insulin by Internal Medicine Department of Peking Union Medical College Hospital[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2024, 15(1): 229-232. DOI: 10.12290/xhyxzz.2023-0183
Citation: GU Xiaoyang. Introduction and Production Plan of Insulin by Internal Medicine Department of Peking Union Medical College Hospital[J]. Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital, 2024, 15(1): 229-232. DOI: 10.12290/xhyxzz.2023-0183

北京协和医院内科对胰岛素的引介与生产动议

基金项目: 

教育部人文社会科学研究青年基金项目 19YJCZH040

详细信息
    作者简介:

    谷晓阳, E-mail: 20160013@ccmu.edu.cn

  • 中图分类号: R58;R-09

Introduction and Production Plan of Insulin by Internal Medicine Department of Peking Union Medical College Hospital

Funds: 

Young Scholars in Humanities and Social Sciences Research of the Ministry of Education 19YJCZH040

More Information
  • 摘要: 胰岛素于1923年进入中国。在其进入中国之前, 北京协和医院内科曾积极引介胰岛素并计划在华生产该药。值胰岛素传入中国100周年之际, 笔者利用馆藏档案、民国医学杂志、北京协和医院年报等史料, 撰写短文追溯了这段鲜为人知的历史, 希望能够丰富药学史、糖尿病史以及北京协和医学院、北京协和医院历史等相关研究。
    Abstract: Insulin was introduced to China in 1923. Before it entered China, the Internal Medicine Department of Peking Union Medical College Hospital(PUMCH) had actively introduced insulin and planned to produce the drug in China. On the occasion of the 100th anniversary of the introduction of insulin into China, the author accessed the archives of Peking Union Medical College(PUMC), the medical journals, the annual report of PUMCH, and other historical materials to trace this little-known history. The aim is to enrich the history of medicines, the history of diabetes, and the history of the PUMC and PUMCH.
  • 创面是一种常见的组织损伤,愈合过程复杂,且受外界环境、机体健康状况、创面微环境等多种因素影响。国际创伤学会将“无法及时完成正常而有序的修复过程、达到解剖和功能上完整状态的创面”定义为难愈性创面[1]。目前国内多数学者认为,由各种原因导致的经过1个月以上标准治疗仍未能愈合,也无愈合倾向的创面为难愈性创面[2]。在高原地区氧分压低、寒冷等严峻气候环境的影响下,创面易发展为难愈性创面,治疗难度大、周期长。近年来,血小板裂解液(platelet lysate,PL)因具有丰富的促修复活性因子而被广泛应用于组织再生。PL加入凝血酶后可制备成更符合创面治疗要求的凝胶形式即血小板裂解液凝胶(platelet lysate gel,PLG)[3]。本文介绍1例采用PLG治愈的高原难愈性创面病例,并分析其作用机制,旨在为高原难愈性创面的有效治疗提供新思路。

    患者男性,22岁,因“虫咬伤1个月伴皮肤破溃不愈、加重伴行走受限”于2020年8月19日就诊于新疆阿里地区某中心医院普外科。患者入院3个月前进入海拔4500 m的高原工作,入院1个月前左小腿腓侧皮肤被不明昆虫叮咬,未行特殊处理,局部出现红肿及疼痛并日渐加剧,叮咬处皮肤逐渐形成点状破溃,使用碘伏、红霉素软膏涂抹未见好转,皮肤破溃(创面)面积持续增大,见血性分泌物渗出,且疼痛加剧,影响行走。入院后,诊断为“虫咬性蜂窝组织炎”,给予常规清创(双氧水、络合碘、生理盐水及呋喃西林冲洗创面)及抗感染(口服阿莫西林克拉维酸钾)治疗4周后,创面无明显愈合迹象。

    查体:左小腿腓侧可见一大小约2.5 cm×2.5 cm,深约1 cm的创面,创面周围皮肤弥漫性红肿,呈蜂窝样缺损,创面表面可见血性分泌物渗出(图 1),皮温较正常皮肤略高,触痛明显;左下肢行走受限,呈减痛步态。实验室检查:血常规示红细胞5.5×1012/L,血红蛋白140 g/L,白细胞5.9×109/L,血小板150×109/L。

    图  1  血小板裂解液凝胶治疗前,患者创面大小约2.5 cm×2.5 cm,深约1 cm,周围皮肤弥漫性红肿,呈蜂窝样缺损,可见血性渗出物
    Figure  1.  Before platelet lysate gel treatment, the size of the wound was about 2.5 cm×2.5 cm, and the depth was about 1cm, and the surrounding skin was diffuse red and swollen, showing honeycomb-like defects, and bloody exudate could be seen

    诊断与治疗:结合病史、检查结果及诊疗经过,符合难愈性创面诊断标准,为高原难愈性创面。新疆军区总医院输血科受邀会诊,制定了自体血小板裂解液凝胶治疗方案。

    自体血小板裂解液凝胶治疗方案:使用四联200 mL一次性使用去白细胞滤器血袋(上海输血技术有限公司,规格型号:TA-RFB T200)采集患者全血200 mL,在大容量低温离心机(ThermoFisher,Heraeus Cryofuge 16)4000×g离心10 min,离心后分三层,最上层为血浆层,最下层为红细胞层,中间薄层为白膜层。将2/3血浆层弃去后,剩余血浆层及白膜层置于转移袋中,并将红细胞保存液袋中的保存液挤入原袋中,与红细胞充分混合后回输至患者体内。将转移袋再次210×g离心10 min,离心后将上层约30 mL血浆转移至红细胞保存液袋中,即为富血小板血浆(platelet-rich plasma,PRP)。将PRP置于-80 ℃低温冷冻24 h后,37 ℃水浴5 min快速解冻,重复完成3个-80 ℃/37 ℃冻融循环,再于室温下4000×g离心20 min,弃去下层血小板碎片,取上清液,使用0.2 μm无菌滤器(ThermoFisher),得到纯化的PL,均分成2份后置于-80 ℃储存,使用前37 ℃水浴3 min快速解冻。取凝血酶冻干粉1支(500 U/支,长春雷允上药有限公司),加入5 mL葡萄糖酸钙(10%,国药准字:H51023153,四川美大康华康药业)注射液溶解,配置成100 U/mL的凝血酶溶液。将快速解冻的PL与凝血酶溶液按体积比9∶1混合均匀,立即均匀平铺至无菌培养皿中,可见PLG形成,周围析出少量上清液,无菌注射器吸取上清液用于创面周围皮下注射。彻底清创处理后,无菌纱布蘸干,将注射器内的上清液于创面周围少量、多点皮下注射(图 2)。继而采用无菌镊子夹取PLG覆盖创面(图 3),再辅以凡士林油纱覆盖,维持创面湿度,外层使用普通干纱布包扎,间隔3 d重复治疗。

    图  2  于患者创面周围少量、多点皮下注射血小板裂解液凝胶上清液
    Figure  2.  A small amount and multiple points of platelet lysate gel supernatant are injected subcutaneously along the wound circumference
    图  3  血小板裂解液凝胶覆盖创面
    Figure  3.  Platelet lysate gel covers the wound

    治疗3 d后(图 4A)去除纱布可见PLG呈薄膜状完全覆盖创面,创面部分愈合并结痂,红肿明显消退,无脓液渗出;治疗6 d后(图 4B)创面结痂脱落,红肿消退;治疗9 d后(图 4C)创面完全愈合。治疗期间患者疼痛较前减轻,未观察到感染、坏死或其他并发症。

    图  4  血小板裂解液凝胶治疗后创面表观变化
    A.治疗后3 d,创面部分愈合并结痂;B.治疗后6 d,创面结痂脱落,红肿消退;C.治疗后9 d,创面完全愈合
    Figure  4.  Apparent changes in wound surface after platelet lysate gel treatment
    A.3 days after treatment, the wound partially healed and scabbed; B.6 days after treatment, the wound scab fell off and the redness and swelling subsided; C.9 days after treatment, the wound was completely healed

    本例患者为青年男性,地处高原,虫咬伤后1个月创面未愈并逐渐加重,就诊后给予清创、抗感染治疗1个月无愈合迹象,符合难愈性创面诊断,考虑为高原难愈性创面。

    创面修复是受多种因素影响、多细胞参与支持的动态过程,细胞功能的及时、有效启动在其中发挥至关重要的作用。同时,创面修复亦是一个高耗能的过程,需要充足的氧气以保证能量供应,然而即使在常氧环境中,由于局部代谢的成倍增长,加之脉管受损,氧气输送受阻,创面局部仍呈现相对“缺氧”的状态,修复过程往往受阻[4]。高原地区缺氧、紫外线强、寒冷等不利因素进一步阻碍了创面修复进程[5],患者易陷入难以愈合的困境。在高原难愈性创面中,机体因“高原应激”导致细胞功能受损,细胞增殖、生长因子合成等修复反应受阻,且因绝对“缺氧”导致的供能不足及氧化应激反应进一步加剧了细胞功能损伤[5]。此外,高强度的紫外线及寒冷也会对创面造成理化损伤。

    高原难愈性创面细胞功能损伤严重,导致清创引流、功能性敷料等多种传统创面治疗手段效果并不理想。该患者就诊后,每日给予清创及抗感染治疗,1个月后仍无明显愈合趋势。以血小板为基础的“生长因子-伤口愈合”治疗模式可促进细胞功能恢复[6-7],既往在糖尿病足的治疗中效果良好[8],为治疗高原难愈性创面提供了新思路。

    PRP中血小板浓度为生理水平的3倍以上,血小板α颗粒及致密颗粒内丰富的生长因子、趋化因子等生物活性分子使得其具有组织再生能力。将PRP进一步通过冻融、超声破碎等裂解处理可得到PL,血小板处理后破裂,使得活性因子得到更大程度的释放。裂解后的离心过滤去除了PL中的细胞碎片,因而免疫原性低,安全性更好。此外,PL可在-80 ℃长期储存,而PRP的保质期仅为5 d。PRP与PL均富含高浓度的生长因子,在难愈性创面治疗中均表现良好[9-10],但PL优点突出,在创面修复中更具应用前景[11]。该患者无血液系统疾病,生命体征平稳,血常规指标无异常,血红蛋白>110 g/L,血小板>150×109/L,符合自体血采集制备PL的要求,故为其定制了自体血PLG治疗方案。

    液态PL受重力影响,在施用部位停留时间较短,故需将PL制备成胶状的PLG。PLG附着于局部组织,可延长作用时间,并能维持创面湿性愈合。利用PL中的纤维蛋白原形成纤维凝胶是构建PLG的方法之一,首先,通过钙剂激活PRP中固有的凝血酶原,使其转化为凝血酶,可与外源补充的凝血酶共同促进纤维蛋白原转化为聚合紧密的纤维蛋白网络,启动胶凝过程,形成纤维凝胶[3, 12];其次,可促发PL中未充分裂解的残余血小板发生释放反应[13],脱颗粒释放活性分子。凝胶的纤维结构可在一定程度上网络生长因子,控制生长因子的缓慢释放,延长活性分子的作用时间。PLG经过冻融裂解和激活剂的进一步作用,活性因子得到极大释放,富含多种生长因子,可通过促进细胞增殖、迁移、趋化、活化和分化等加快组织再生,在创面修复的临床研究[8, 14]与基础研究中均取得了预期效果[15-16],同时还作为细胞培养的添加物被广泛研究[17]。此外,通过与结构更稳定、机械性能更强的生物材料结合[18-19],还可形成更高效的PLG,但该类方法尚缺乏相应的临床应用证据。通过凝血酶及葡萄糖酸钙激活剂活化方式获得的PLG已有临床应用基础,且制备方法简便,是目前血小板制剂常用的胶凝方式,故本病例采用此方式制备PLG。

    将制备PLG过程中析出的上清液通过创面周围(距离创面边缘1~2 cm)皮下多点注射的方式应用于患者创面,可在避免对创面造成机械损伤的前提下促进创面愈合。PLG上清液中高浓度的生长因子可实现创面局部生长因子的快速补充,促进创面细胞功能恢复,并通过PLG中的趋化因子和溶酶体颗粒抑制细菌生长,达到抗感染目的[20-21]。注射后,将制备得到的PLG覆盖于患者创面,并加用传统伤口敷料包扎,在为创面提供活性因子的同时可维持湿性愈合。患者治疗后第3天疼痛即明显缓解,红肿消退,创面部分愈合并结痂,并于第9天实现完全愈合,可见PLG具有高效促进高原难愈性创面愈合的能力,为临床提供了良好借鉴。

    利益冲突:作者声明不存在利益冲突
  • 图  1   怀尔德等在J Metab Res杂志发表的论文[8]

    Figure  1.   The article written by Wilder and published in J Metab Res

    图  2   《博医会报》刊载的麦克林讲稿[9]

    Figure  2.   McLean's speech published in Chin Med J

  • [1]

    Ackermann M, Schroeder M, Terry J, et al. Crisis and achievement. 1900 to 1950[M]//Ackermann M E, Schroeder M J, Terry J J, et al. Encyclopedia of World History. New York: Facts on File, 2008.

    [2]

    Bliss M. The discovery of insulin[M]. Chicago: University of Chicago Press, 1982: 157, 104-140, 172.

    [3] 李乃适. 北京协和医院1923年第1例使用胰岛素治疗的糖尿病病历[J]. 中华糖尿病杂志, 2012, 4(1): 56-57.

    Li N S. The first case of diabetes treated with insulin in Peking Union Medical College Hospital in 1923[J]. Chin J Diabetes Mellitus, 2012, 4(1): 56-57.

    [4] 张友尚. 胰岛素生产的回顾与展望[J]. 食品与药品, 2008, 10(1): 1-3. DOI: 10.3969/j.issn.1672-979X.2008.01.001

    Zhang Y S. The production of insulin: retrospect and prospect[J]. Food Drug, 2008, 10(1): 1-3. DOI: 10.3969/j.issn.1672-979X.2008.01.001

    [5]

    Banting F G, Best C H, Collip J B, et al. The effect produced on diabetes by extracts of pancreas[J]. Trans Assoc Am Physicians, 1922, 37: 337-347.

    [6]

    Goldsmith G A. Russell M. Wilder-a biographical sketch (November, 1885 - December, 1959)[J]. J Nutr, 1961, 74(1): 1-8. DOI: 10.1093/jn/74.1.1

    [7]

    Mayo Clinic. A line in the sand-Mayo Clinic's role in insulin research[ EB/OL]. (2015-06-17)[2023-10-07]. https://discoverysedge.mayo.edu/2015/06/17/a-line-in-the-sand-mayo-clinics-role-in-insulin-research-2/.

    [8]

    Wilder R M, Boothby W M, Barborka C J, et al. Clinical observations on insulin[J]. J Metab Res, 1923, 2: 701-728.

    [9]

    McLean F C. The present status of insulin therapy in diabetes[J]. Chin Med J, 1923, 37(3): 205-214.

    [10]

    Letter to Dr. Macleod 13/10/1922: Insulin Collection, Sanofi Pasteur Limited (formerly Connaught)[A]. Toronto: University of Toronto libraries, 1922.

    [11]

    Insulin Committee. Insulin Committee Minutes 17/08/1922 to 29/09/1925, W10028_0016, W10028_0050: Insulin Collection, University of Toronto. Board of Governors[A]. Toronto: University of Toronto libraries, 1922-1923.

    [12]

    15th Annual report of the medical superintendent of the Peking Union Medical College Hospital[R]. Peking: Peking Union Medical College Hospital, 1923: 31, 74.

    [13]

    22th Annual report of the medical superintendent of the Peking Union Medical College Hospital[R]. Peking: Peking Union Medical College Hospital, 1930: 61.

    [14] 周璇. 我对协和医院营养部的回忆[M]//政协北京市委员会文史资料研究委员会. 话说老协和. 北京: 中国文史出版社, 1987: 385.

    Zhou X. My memories of the nutrition department of Peking Union Medical College Hospital[M]//The Cultural and Historical Data Research Committee of the Beijing Municipal Committee of the Chinese People's Political Consultative Conference. Talking about the Old Peking Union Medical College Hospital. Beijing: China Culture and History Press, 1987: 385.

    [15] 杜海琳, 谷晓阳, 李嘉珊. Folin-Wu法发现史研究: 兼论吴宪在其中的贡献[J]. 协和医学杂志, 2022, 13(6): 1114-1120. DOI: 10.12290/xhyxzz.2022-0335

    Du H L, Gu X Y, Li J S. A study on the invention of Folin-Wu method and Hsien Wu's contribution in the process[J]. Med J PUMCH, 2022, 13(6): 1114-1120. DOI: 10.12290/xhyxzz.2022-0335

    [16]

    Loh V. Present status of insulin therapy in diabetes mellitus[J]. Nat Med J, 1924, 10: 391-396.

    [17]

    Mills C A. Diabetes among the Chinese; danger of insulin usage[J]. Chin Med J, 1927, 41(11): 914-921.

    [18]

    Wang S H. Diabetes mellitus an analysis of 347 cases (Chinese inpatients): part Ⅰ. Incidence symptoms, examination, and complications[J]. Chin Med J, 1937, 51(1): 9-32.

    [19]

    Wang S H. Diabetes mellitus an analysis of 347 cases (Chinese inpatients): part Ⅱ. Treatment and prognosis[J]. Chin Med J, 1937, 51(2): 159-178.

    [20] 张孝骞. 糖尿病座谈总结[J]. 中华医学杂志, 1953, 39(10): 761-762.

    Zhang X Q. Summary of diabetes symposium[J]. J Chin Med, 1953, 39(10): 761-762.

图(2)
计量
  • 文章访问数:  310
  • HTML全文浏览量:  46
  • PDF下载量:  33
  • 被引次数: 0
出版历程
  • 收稿日期:  2023-04-07
  • 录用日期:  2023-10-08
  • 网络出版日期:  2023-10-22
  • 刊出日期:  2024-01-29

目录

/

返回文章
返回
x 关闭 永久关闭